离子化脂质化学特性决定脂质纳米颗粒向肝星状细胞的递送效率

研究人员针对肝星状细胞（HSCs）靶向递送效率低的问题，通过筛选12种离子化脂质（包括已批准的MC3、SM-102和ALC-0315），发现离子化脂质的偶极矩是影响HSCs递送效率的关键因素。ALC-0315脂质纳米颗粒（LNPs）在小鼠模型中实现了高效（ED50~0.03?mg/kg）且持久的基因沉默（88%），并在人源HSCs中显著抑制肝纤维化靶点热休克蛋白47（HSP47）。该研究为无配体靶向的LNPs设计提供了新思路。

　　

肝脏作为人体代谢中枢，其疾病治疗面临巨大挑战。尽管脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）已成为肝病药物递送的临床首选载体，但其应用长期局限于肝细胞靶向，对肝纤维化关键效应细胞——肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）的递送效率始终不理想。传统配体修饰策略虽能提升靶向性，却伴随生产工艺复杂、成本高昂等问题。如何通过化学设计实现无配体靶向，成为突破HSCs递送瓶颈的关键科学问题。

日本卫材株式会社（Eisai Co., Ltd.）的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表的研究中，通过系统性筛选12种临床级离子化脂质（包括已获批的MC3、SM-102和ALC-0315），首次揭示离子化脂质的化学特性（特别是偶极矩）是决定LNPs向HSCs递送效率的核心因素。研究人员创新性地采用双siRNA鸡尾酒策略，同步靶向HSCs标志基因Reln和肝细胞标志基因Ttr，实现高通量体内筛选。结果显示，ALC-0315 LNPs在小鼠模型中展现出惊人的HSCs靶向能力（ED₅₀低至0.03?mg/kg），单次给药即可维持88%的基因沉默效果长达两周，且无毒性。更令人振奋的是，在原发性人源活化HSCs中，ALC-0315对肝纤维化治疗靶点热休克蛋白47（HSP47）的敲低效率显著优于现行金标准MC3 LNPs。

关键技术方法
研究团队建立了一套多维评价体系：1）利用C57BL/6、BALB/c及ApoE缺陷小鼠模型，通过静脉注射siRNA鸡尾酒LNPs（0.3-2?mg/kg）评估体内递送效率；2）采用qPCR检测HSCs特异性基因Reln和肝细胞基因Ttr的表达抑制；3）通过计算化学分析离子化脂质偶极矩等物理化学参数；4）在原发性人源HSCs中验证ALC-0315 LNPs对HSP47的敲除效果。

主要研究结果
siRNA cocktails allow easy assessment of LNP delivery efficiency to HSCs and hepatocytes within the liver
通过双基因报告系统发现，12种离子化脂质对Ttr的抑制率均>90%，但对Reln的抑制呈现0-80%的显著差异，证实HSCs递送效率高度依赖脂质化学特性。

Discussion
机制研究表明，ALC-0315的优异性能可能源于其独特的偶极矩特性，且该递送途径部分独立于ApoE受体。与传统认知不同，HSCs摄取LNPs可能存在非经典内吞路径。

结论与意义
这项研究首次建立离子化脂质化学特性与HSCs递送效率的构效关系，突破性地证明无需配体修饰即可实现细胞选择性递送。ALC-0315 LNPs展现的卓越性能（低剂量、长时效、高特异性）为肝纤维化等HSCs相关疾病的治疗提供全新工具。更深远的意义在于，该研究揭示的"化学决定递送"原则可拓展至其他非肝细胞靶点，为下一代LNPs设计提供普适性指导框架。研究团队特别指出，基于临床已批准脂质的优化策略，将显著加速治疗方案的转化落地。