槲皮素-SPIONs通过调控GABAB受体和CHOP mRNA表达增强老年大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用

针对槲皮素(QC)生物利用度低、水溶性差等问题，研究人员开发了超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)偶联槲皮素(QCSPIONs)，在老年大鼠tMCAO模型中证实其通过上调GABAB受体亚基表达、下调CHOP/Bax通路，显著改善神经功能缺损和认知障碍，为缺血性脑卒中提供了新型纳米递药策略。

　　

脑卒中作为全球致残致死的主要原因之一，其缺血性损伤引发的兴奋性毒性是神经元死亡的关键机制。γ-氨基丁酸B型(GABA_B)受体通过抑制神经元过度兴奋发挥保护作用，但内质网应激蛋白CHOP会阻碍其组装转运，加剧缺血后神经损伤。虽然天然黄酮类化合物槲皮素(QC)具有多重神经保护效应，但受限于其难以穿越血脑屏障的特性。

为解决这一难题，伊朗伊斯法罕大学（University of Isfahan）的研究团队创新性地将QC与聚乙二醇(PEG)包被的超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)共价偶联，构建QCSPIONs纳米递药系统。通过老年大鼠短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型，首次揭示QCSPIONs通过双重调控GABA_B受体和CHOP/Bcl-2/Bax通路，显著增强神经保护作用。该研究成果发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》。

研究采用共沉淀法合成PEG-SPIONs，通过FT-IR和XRD验证QC成功共价偶联；HPLC测定显示QCSPIONs具有缓释特性。老年SD大鼠tMCAO术后，分别给予QC、QCSPIONs或空白对照14天，通过TTC染色、神经功能评分、Morris水迷宫等评估治疗效果，qPCR检测海马区GABA_B1/GABA_B2、CHOP、Bax/Bcl-2 mRNA表达。

【Physicochemical Characterization】证实QCSPIONs为20-40nm球形颗粒，药物负载率达82%，在模拟生理条件下可持续释放72小时。【Behavioral Tests】显示QCSPIONs组较游离QC组显著改善感觉运动功能（p<0.01），空间学习能力恢复率达89%。【Molecular Analysis】发现QCSPIONs使GABA_B1/GABA_B2表达上调2.1倍，同时将促凋亡因子CHOP和Bax/Bcl-2比值降低62%。【Histological Results】表明QCSPIONs使梗死体积缩小57%，脑水肿改善优于游离QC组（p<0.05）。

该研究创新性体现在：首次在老年卒中模型中证实纳米载体增强QC穿越血脑屏障的能力；阐明QCSPIONs通过同时靶向GABA_B受体组装和ER应激凋亡通路发挥协同保护；为开发兼具磁靶向潜力和神经保护功能的纳米药物奠定基础。正如讨论部分指出，这种"纳米载体-天然药物"组合策略为克服缺血性卒中治疗的时间窗限制提供了新思路，未来可进一步探索SPIONs的磁导向特性以实现精准给药。