鼻内递送恩格列净-PLGA纳米粒对甲氨蝶呤诱导化疗脑的神经保护作用研究

针对化疗药物甲氨蝶呤(MTX)引发的认知障碍（化疗脑）问题，研究人员开发了恩格列净(EMPA)负载PLGA纳米粒的鼻内递送系统。该研究通过行为学测试、海马组织学及生化分析证实，该制剂可显著改善MTX诱导的氧化应激(MDA↑1.3倍)、神经炎症(GFAP↑1.5倍)和细胞凋亡(caspase-3↑1.3倍)，恢复胆碱能功能(乙酰胆碱↓38%)，为化疗脑防治提供了新策略。

　　

化疗药物在挽救癌症患者生命的同时，常带来令人困扰的"化疗脑"副作用——患者会出现记忆力减退、注意力不集中等认知障碍。其中，甲氨蝶呤(MTX)作为常用化疗药，可通过诱发氧化应激、神经炎症和细胞凋亡导致海马损伤。更棘手的是，血脑屏障的存在使常规给药方式难以将神经保护药物有效递送至大脑。

面对这一临床难题，埃及开罗Ain Shams大学药学院的研究团队独辟蹊径，将降糖药恩格列净(EMPA)与可生物降解的PLGA纳米粒结合，开发出新型鼻内递送系统。这项发表在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》的研究证实，该制剂能有效穿越血脑屏障，对抗MTX引发的神经毒性。

研究团队采用纳米制剂制备与表征技术（包括Zeta电位分析、差示扫描量热法）、大鼠MTX化疗脑模型（通过Y迷宫和被动回避实验评估认知功能），并结合海马组织生化检测（乙酰胆碱、MDA水平）和免疫组化分析（GFAP、caspase-3表达）等关键技术。

材料与方法
研究使用平均粒径100-180 nm、多分散指数0.25的PLGA纳米粒，通过差示扫描量热法证实EMPA以无定形状态包载，包封率达86%。采用MTX腹腔注射建立大鼠化疗脑模型，通过鼻内给药途径给予EMPA纳米粒。

结果与讨论
行为学测试：Y迷宫和被动回避实验显示，MTX组大鼠空间记忆和恐惧记忆显著受损，而EMPA纳米粒治疗组表现接近正常对照组。

生化指标：MTX使海马乙酰胆碱水平降低38%，脂质过氧化标志物MDA升高1.3倍；EMPA纳米粒可逆转这些变化。

病理机制：免疫组化显示MTX使星形胶质细胞标志物GFAP（反映神经炎症）和凋亡执行蛋白caspase-3表达分别增加1.5倍和1.3倍，EMPA纳米粒能显著抑制这两种蛋白的过度表达。

结论与意义
该研究首次证实鼻内给予EMPA-PLGA纳米粒可通过多重机制对抗化疗脑：①抑制氧化应激和神经炎症；②减少神经元凋亡；③恢复胆碱能神经传递。这种基于药物重定位的递送策略不仅为化疗脑提供了非侵入性治疗方案，也为其他中枢神经系统疾病的靶向治疗提供了新思路。值得一提的是，PLGA作为FDA批准的可降解材料，具有临床转化优势，而EMPA本身的心血管保护作用可能带来额外获益。研究团队特别指出，鼻内给药可避免首过效应，提高脑部药物浓度，这种"一箭双雕"的策略为神经保护剂递送提供了范本。