基于计算机模拟筛选刺山柑植物成分作为白细胞介素-1抑制剂的抗类风湿性关节炎研究

本研究通过分子对接和分子动力学模拟技术，从刺山柑(Capparis sepiaria)中筛选出5种具有高亲和力的白细胞介素-1(IL-1)抑制剂，其中化合物CID 638072(角鲨烯)表现出优于标准药物沙利度胺的结合能力(-7.0 kcal/mol)。ADMET分析证实这些植物成分符合口服生物利用度标准，为开发天然抗炎药物提供了新思路。

　　

类风湿性关节炎(RA)是一种困扰全球0.24-1%人口的自身免疫性疾病，其特征是关节滑膜炎症和进行性关节损伤。目前临床使用的非甾体抗炎药(NSAIDs)和疾病修饰抗风湿药(DMARDs)虽然能缓解症状，但长期使用会导致骨质疏松和胃肠道出血等副作用。这促使科学家将目光转向传统药用植物，寻找更安全有效的天然抗炎成分。

南非西开普大学(University of the Western Cape)的研究团队将计算机辅助药物设计与传统医学智慧相结合，对刺山柑(Capparis sepiaria)中18种植物成分进行系统筛选。这种在阿育吠陀医学中被称为"Himsra"的植物，已知含有丰富的生物活性物质，包括脂肪酸、生物碱、黄酮类等，具有抗炎、抗菌、抗氧化等多种药理活性。研究人员特别关注其对促炎细胞因子白细胞介素-1(IL-1)的抑制作用，因为IL-1在RA的发病机制中起着核心作用。

研究采用AutoDock VinaXB进行分子对接，SwissADME和pkCSM进行药代动力学和毒性预测，GROMACS 2019进行500 ns的分子动力学模拟。关键实验技术包括：1)基于2KKI蛋白结构的分子对接；2)ADMET特性预测；3)500 ns分子动力学模拟分析结合稳定性；4)MM-PBSA结合自由能计算；5)主成分分析(PCA)评估构象变化。

分子对接结果显示，五种植物成分(CID 8122、33934、605626、638072和5363269)与IL-1的结合能均达到预设阈值(≥-6.0 kcal/mol)。其中CID 638072(角鲨烯)表现出最强的结合亲和力(-7.0 kcal/mol)，优于对照药物沙利度胺(-6.0 kcal/mol)。这些化合物通过与IL-1的关键氨基酸残基(Asp64A、Asp65A、Phe112A等)形成疏水相互作用和氢键而发挥作用。

ADMET分析证实这些候选化合物具有良好的口服生物利用度，符合Lipinski五规则，且未显示明显毒性。特别值得注意的是，CID 638072(角鲨烯)的总清除率(1.79 Log mL/(min·kg))和血脑屏障穿透性(0.99)指标优异，预示其良好的药代动力学特性。

分子动力学模拟分析显示，CID 638072-IL-1复合物在500 ns模拟中保持稳定，其结合自由能(-2164.42±6.91 kcal/mol)显著低于其他测试化合物。主成分分析(PCA)进一步证实了复合物的构象稳定性，CID 638072的PCA%达到77.8%，表明其在结合口袋中形成了稳定的相互作用网络。

这项研究首次通过计算机模拟方法系统评估了刺山柑植物成分作为IL-1抑制剂的潜力，为开发新型天然抗RA药物提供了重要线索。特别值得注意的是，CID 638072(角鲨烯)作为一种已知具有抗炎活性的化合物，在本研究中显示出优于标准药物的结合特性，这为其进一步的实验验证和临床转化奠定了理论基础。研究结果不仅验证了刺山柑在传统医学中用于治疗炎症的科学依据，也为基于天然产物的抗炎药物开发提供了新的研究方向。