G蛋白偶联受体激酶2通过海马CRHR1信号通路介导类风湿关节炎诱发的抑郁样行为

来自国内的研究人员针对类风湿关节炎(RA)患者常见的抑郁症状展开研究，通过胶原诱导关节炎(CIA)模型小鼠，发现海马区G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)通过抑制CRHR1/cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路介导抑郁样行为。研究证实GRK2抑制剂CP-25(35 mg·kg?1·d?1口服21天)可改善症状，为RA共病抑郁提供了新的治疗靶点。

　　

这项突破性研究揭示了类风湿关节炎与抑郁症状共病的分子机制。在胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型中，科学家们观察到5周后出现典型的抑郁样行为。深入探究发现，小鼠海马区存在惊人的分子变化：G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)表达显著升高，而其靶标促肾上腺皮质激素释放激素受体1(CRHR1)的表达则明显降低，连带下游的cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路也受到抑制。

研究团队通过精密的分子实验证实，GRK2能够直接与CRHR1相互作用，从而抑制CRHR1依赖的信号传导。这一发现为理解神经-免疫交叉对话提供了新视角。更令人振奋的是，采用两种干预策略——海马区GRK2基因敲降或口服GRK2抑制剂CP-25(35 mg·kg^?1·d^?1，连续21天)都能显著改善CIA小鼠的抑郁样行为。相反，在正常小鼠中过表达GRK2则会诱发类似的抑郁样表现。

这些发现不仅确立了海马GRK2-CRHR1轴在类风湿关节炎相关抑郁中的关键调控作用，更为开发新型抗抑郁药物指明了方向。CP-25作为潜在的GRK2靶向治疗药物，展现出良好的转化医学前景，为同时遭受关节炎和抑郁折磨的患者带来了新的希望。