低剂量阿司匹林与乳腺癌复发风险降低的关联性研究：一项丹麦全国性队列的23年随访数据

本研究针对长期乳腺癌幸存者中低剂量阿司匹林的抗癌潜力这一未解问题，通过丹麦全国队列数据(1996-2004)分析20,509例I-III期乳腺癌患者，发现阿司匹林使用者20年累计复发率显著低于非使用者(17.8% vs 22.4%)，虽存在混杂因素影响，但为阿司匹林辅助治疗提供了重要循证依据。研究发表于《British Journal of Cancer》，为临床决策提供新视角。

　　

乳腺癌作为全球女性最高发的恶性肿瘤，每年新增病例超过230万例。尽管筛查普及和治疗进步使10年生存率提升至75%，但长期幸存者仍面临晚期复发风险——研究发现，在确诊10年后无病的患者中，仍有17%会在10-32年间出现复发。这种"休眠后觉醒"的复发模式，促使科学家探索经济有效的预防策略。在众多候选药物中，百年老药阿司匹林因其独特的抗炎机制和良好安全性备受关注。其通过不可逆抑制环氧化酶(COX)，不仅能阻断血小板聚集，实验室研究还显示可抑制乳腺肿瘤生长。然而，先前观察性研究和近期终止的ABC临床试验(评估300mg阿司匹林)均未证实其抗癌效果，留下关键科学问题：低剂量(75-150mg)阿司匹林是否对长期幸存者具有特殊保护价值？

为回答这个问题，丹麦临床流行病学研究所的研究团队开展了一项全国性队列研究，追踪20,509例40岁以上I-III期乳腺癌患者(1996-2004年确诊)，通过丹麦乳腺癌协作组(DBCG)数据库和处方登记系统，获取长达23年的随访数据。研究创新性地采用landmark分析法，在确诊后5年、10年和15年设立观察起点，规避" immortal time bias"（ immortal time bias），同时开发验证算法捕捉晚期复发事件。这项发表在《British Journal of Cancer》的研究揭示：低剂量阿司匹林使用者20年累计复发率显著低于非使用者(17.8% vs 22.4%)，在10年无病生存者中差异更明显(9.9% vs 12.7%)。多因素分析显示，阿司匹林使用与复发风险降低10-20%相关，且不受ER状态、肿瘤分级或分期影响。

研究团队整合了丹麦六大国家级登记系统，构建完整数据链：DBCG提供基线临床特征，处方登记追踪阿司匹林使用(定义为每年≥2次处方)，病理登记验证晚期复发算法(阳性预测值85.7%)。通过竞争风险模型和Aalen-Johansen方法计算累计发病率，Cox回归模型调整年龄、合并症、治疗方案等20余项混杂因素。特别值得注意的是，研究采用"新用户设计"排除既用者偏差，并通过敏感性分析验证结果的稳健性。

研究结果部分呈现三个关键发现：

1. 复发风险差异：

   
   显示阿司匹林组5年复发率10.7% vs 非使用组10.1%，但差异随时间扩大，20年时达4.6%绝对差异。在10年无病生存者中，
   
   显示15年复发率差距达2.8个百分点。

2. 剂量反应关系：

   
   显示1-3年使用者的调整后HR=0.80(95%CI 0.66-0.98)，但更长使用时间未显示额外获益。

3. 生存悖论：尽管复发减少，阿司匹林使用者全因死亡率反而升高9%，作者认为这反映"confounding by indication"（ confounding by indication ）——心血管高危患者更可能使用阿司匹林，其死亡多源于非癌原因。

讨论部分指出三个重要维度：首先，该研究填补了ABC试验空白，提示剂量选择的关键性——300mg可能超过最佳抗癌剂量阈值。其次，血小板抑制假说得到支持：低剂量阿司匹林主要抑制COX-1，阻断血小板介导的肿瘤细胞免疫逃逸和转移灶形成。最后，研究揭示了真实世界证据的复杂性，死亡风险增加警示临床决策需权衡利弊。这些发现为正在进行的Add-Aspirin试验(评估300mg vs 100mg)提供重要参考，也提示未来研究需探索生物标志物指导的个体化用药策略。