CDK1-USP33-SIN1轴调控胰腺导管腺癌化疗耐药的新机制

胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药机制不清是临床难题。研究人员发现CDK1通过磷酸化USP33增强其对mTORC2关键组分SIN1的去泛素化作用，从而稳定SIN1并激活mTORC2-AKT通路促进化疗耐药。该研究为靶向CDK1-USP33轴克服PDAC耐药提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其5年生存率不足10%，化疗耐药是治疗失败的主要原因。尽管已知mTORC2-AKT信号通路在PDAC中异常激活，但调控该通路的关键组分SIN1的稳定性机制尚不明确。暨南大学的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究揭示了CDK1-USP33-SIN1轴在PDAC化疗耐药中的核心作用。

研究人员采用了一系列前沿技术：通过免疫共沉淀结合质谱分析鉴定USP33为SIN1的新型去泛素化酶；利用体外激酶实验证实CDK1直接磷酸化USP33的Ser650/Ser843位点；采用基因敲除和药理学抑制手段在细胞和PDX模型中验证靶向该轴的疗效；通过对64例临床样本的免疫组化分析证实CDK1-USP33-SIN1三者的表达相关性。

USP33是稳定SIN1的关键去泛素化酶
研究发现USP33通过特异性去除SIN1上K48连接的多聚泛素链（主要作用于K166和K302位点），显著延长SIN1半衰期。在PDAC细胞中敲低USP33导致SIN1蛋白水平下降，mTORC2-AKT信号减弱，细胞对吉西他滨敏感性增加。

CDK1直接磷酸化并激活USP33
CDK1被鉴定为USP33的上游调控激酶，能直接结合并磷酸化USP33的Ser650和Ser843位点。该磷酸化事件增强了USP33与SIN1的结合能力及其去泛素化活性。使用CDK1抑制剂RO-3306或基因敲除均可破坏USP33-SIN1相互作用，促进SIN1通过蛋白酶体途径降解。

CDK1-USP33轴通过SIN1调控PDAC进展
在体内外实验中，抑制CDK1-USP33轴能显著降低SIN1蛋白水平，抑制肿瘤生长并增强化疗敏感性。临床样本分析显示，CDK1、USP33和SIN1表达呈显著正相关，且高表达患者预后较差。

该研究首次阐明了CDK1通过磷酸化USP33调控SIN1稳定性的分子机制，不仅为理解mTORC2-AKT通路异常激活提供了新视角，更为克服PDAC化疗耐药提供了潜在治疗靶点。鉴于CDK1抑制剂已进入临床试验阶段，靶向CDK1-USP33轴可能成为PDAC精准治疗的新策略。研究还提示，这一调控机制可能在其他SIN1高表达的恶性肿瘤中具有普适性意义。