HIF-1α通过调控GPX4转录抑制铁死亡改善溃疡性结肠炎的机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)中铁死亡(Ferroptosis)的调控机制不明问题，揭示了缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)通过转录激活谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制肠上皮细胞(IECs)铁死亡的关键作用。研究人员通过临床样本、体外炎症模型和DSS诱导的小鼠结肠炎模型，结合Co-IP和ChIP-qPCR技术，证实HIF-1α/GPX4通路可减轻肠道炎症和屏障损伤，为UC治疗提供了新靶点。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为炎症性肠病(IBD)的主要亚型，其发病机制至今仍是医学界的难题。近年来，一种新型细胞死亡方式——铁死亡(Ferroptosis)逐渐走入研究者视野。这种铁依赖性的脂质过氧化死亡方式，与UC患者肠道中观察到的线粒体萎缩、铁积累等特征高度吻合。然而，铁死亡在UC中的调控网络仍如"黑箱"，尤其是缺氧微环境下的关键调控因子HIF-1α，既往研究对其在UC中的作用存在争议：既有报道称其能保护肠屏障，也有证据显示它会加剧炎症。

福建医科大学附属第二医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，如同拨开迷雾的探照灯，首次揭示了HIF-1α通过转录调控GPX4抑制铁死亡的全新机制。研究人员如同侦探般从临床样本入手，发现UC患者肠上皮中GPX4等抗铁死亡蛋白显著降低，而脂质过氧化标志物4-HNE却异常升高。通过构建LPS诱导的肠上皮细胞炎症模型和DSS小鼠结肠炎模型，结合基因过表达/敲降实验，研究团队发现HIF-1α就像"分子开关"，其过表达可显著改善肠道屏障功能，降低炎症因子IL-1β、IL-6水平。

关键技术包括：临床样本队列分析(30例UC患者和20例健康对照)、染色质免疫共沉淀(ChIP-qPCR)验证HIF-1α与GPX4启动子结合、透射电镜观察线粒体形态、铁含量和丙二醛(MDA)检测脂质过氧化水平，以及DSS诱导的小鼠结肠炎模型构建。

主要结果

1. 铁死亡在UC中被激活：UC患者肠组织显示铁超载、线粒体萎缩，GPX4蛋白表达降低而ACSL4升高，脂质过氧化标志物MDA水平显著上升

   
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2. HIF-1α与铁死亡密切相关：免疫荧光显示HIF-1α与铁蛋白FTH在肠上皮共定位，单细胞测序证实二者在上皮细胞中表达相关性最高

   
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3. HIF-1α抑制炎症性铁死亡：过表达HIF-1α的肠上皮细胞显示GPX4表达上调，脂质ROS和铁离子水平降低，线粒体形态改善

   
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4. HIF-1α直接调控GPX4转录：JASPAR数据库预测结合ChIP-qPCR证实，HIF-1α如同"基因调控器"直接结合GPX4启动子区域，双荧光素酶报告实验验证其转录激活作用

   
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5. 动物实验验证治疗潜力：DMOG稳定HIF-1α可改善DSS小鼠结肠缩短、降低DAI评分，而GPX4抑制剂RSL3能逆转这种保护作用

   
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这项研究如同拼齐了UC发病机制拼图的关键一块，首次阐明HIF-1α-GPX4轴在UC铁死亡中的核心地位。不仅解决了关于HIF-1α在UC中作用争议的科学问题，更提出了靶向该通路的新型治疗策略：通过药物(如DMOG)稳定HIF-1α，可增强GPX4表达，从而形成"分子盾牌"抵抗铁死亡。这种机制区别于传统抗炎治疗，为开发UC精准治疗方案提供了全新视角。

值得注意的是，研究也存在样本量有限、缺乏条件性基因敲除动物模型等局限。未来研究可扩大临床验证队列，并探索HIF-1α在免疫细胞与上皮细胞中的差异调控机制。正如作者在讨论中指出，这项发现可能拓展至其他铁死亡相关疾病，如缺血再灌注损伤和神经退行性疾病的治疗研究。