ERCC6L通过稳定HIF-1α增强肺腺癌糖酵解和干性特征的分子机制及临床意义

本研究揭示了ERCC6L在肺腺癌(LUAD)中的关键作用：通过抑制HIF-1α羟基化和泛素化降解，激活糖酵解通路并增强肿瘤干细胞(CSCs)特性，从而促进肿瘤进展。研究人员采用多组学分析结合体内外实验，证实ERCC6L/HIF-1α轴可作为LUAD的新型生物标志物和治疗靶点，为克服化疗耐药提供新思路。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过80%，而肺腺癌(LUAD)又占NSCLC病例的60%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，晚期LUAD患者仍面临化疗耐药和肿瘤异质性等挑战。近年来，肿瘤代谢重编程尤其是Warburg效应（即有氧糖酵解）被认为是癌症标志性特征之一，而缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)作为该过程的核心调控因子，其异常激活机制尚未完全阐明。

嘉兴大学医学院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究中，首次揭示了染色体分离相关蛋白ERCC6L（又称PICH）通过调控HIF-1α稳定性促进LUAD恶性进展的新机制。研究人员发现ERCC6L在LUAD组织中显著高表达且与不良预后相关，通过构建基因敲除和过表达模型，结合85例临床样本的组织微阵列分析，证实ERCC6L通过物理竞争性结合VHL蛋白，阻断HIF-1α的泛素化降解途径，进而激活糖酵解相关基因表达并增强肿瘤干细胞特性。

关键技术方法包括：1）TCGA和UALCAN数据库的生物信息学分析；2）85对LUAD组织的免疫组化评估；3）体外糖酵解能力检测（Seahorse细胞能量代谢分析）；4）体内异种移植瘤模型和尾静脉转移模型；5）双荧光素酶报告基因和蛋白质相互作用（Co-IP/PLA）实验。

研究结果：

1. ERCC6L表达与不良预后的相关性：通过TCGA数据分析发现ERCC6L在LUAD中显著高表达（图1A），临床样本验证显示71.8%癌组织过表达（表2），且与TNM分期正相关（p<0.05）。

2. ERCC6L促进肿瘤恶性表型：敲低ERCC6L显著抑制A549和SPC-A1细胞的增殖（CCK-8和EdU实验，图2A-B）、迁移侵袭（Transwell实验，图2C）及体内成瘤能力（肿瘤体积减少3倍，图2D-F）。

3. 干性特征与化疗耐药的调控：ERCC6L上调干细胞标志物OCT4/SOX2/NANOG（图3A-B），增强肿瘤球形成能力（图3C）和顺铂耐药性（IC₅₀值升高，图3D）。

4. 代谢重编程机制：ERCC6L通过稳定HIF-1α蛋白（半衰期延长）而非mRNA水平（图7A-B），激活GLUT1/HK2等糖酵解基因（图6C-D），且该效应可被HIF-1α敲除逆转（图4H-I）。

5. 分子互作机制：ERCC6L竞争性结合VHL（PLA实验证实，图7E-F），减少HIF-1α泛素化降解（图7C），破坏VHL-HIF-1α相互作用（图7D）。

结论部分强调，该研究首次阐明ERCC6L-VHL-HIF-1α轴在LUAD代谢重编程中的核心作用：1）ERCC6L作为HIF-1α的新型调控因子，通过抑制羟基化/泛素化途径维持其蛋白稳定性；2）ERCC6L驱动的有氧糖酵解是肿瘤干细胞特性维持的关键能量来源；3）临床相关性分析显示该通路与化疗耐药显著相关。这些发现不仅深化了对LUAD代谢异质性的认识，更为开发针对ERCC6L/HIF-1α通路的联合治疗策略提供了理论依据，特别是对VHL野生型肿瘤的靶向干预具有重要转化价值。