综述：铁死亡与纳米材料交叉应用为乳腺癌治疗带来新机遇

这篇综述创新性地探讨了铁死亡（ferroptosis）与纳米材料在乳腺癌（BC）治疗中的协同效应。文章系统阐述了通过纳米载体调控GPX4/SLC7A11/ACSL4等关键靶点，重塑肿瘤微环境（TME），并结合化疗/放疗/免疫治疗等策略实现三重协同：增强药物靶向性、克服耐药性、激活免疫原性细胞死亡（ICD）。特别针对三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗困境提出了突破性解决方案。

　　

铁死亡与纳米技术的革命性联姻

铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，近年来在肿瘤治疗领域崭露头角。当这种独特的细胞死亡机制遇上纳米技术，为乳腺癌治疗开辟了全新路径。

铁死亡的核心机制

铁死亡的执行主要依赖三大核心机制：铁代谢紊乱、氧化还原失衡和脂质过氧化（LPO）积累。在乳腺癌细胞中，转铁蛋白介导的Fe³⁺内吞后，经STEAP3还原为Fe²⁺，通过Fenton反应产生羟基自由基（•OH）。这些活性氧会攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），在ACSL4和LPCAT3酶的作用下形成易氧化的磷脂，最终导致致命的脂质过氧化链式反应。

纳米材料的精准调控

纳米载体在铁死亡诱导中展现出独特优势。例如FeOOH/siPROM2@HA纳米系统能实现三重打击：释放铁离子、抑制铁外流（通过siPROMININ2）和消耗谷胱甘肽（GSH）。而FPBC@SN纳米颗粒则通过搭载索拉非尼（SRF），激活NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），同时抑制GSH-GPX4通路。

肿瘤微环境重塑策略

肿瘤微环境（TME）的复杂性常导致治疗抵抗。锰基纳米酶Mn(III)-SS NEs创新性地通过三重响应实现TME重塑：消耗GSH、产生活性氧（ROS）、并通过激活cGAS-STING通路促进CD8⁺T细胞分泌IFN-γ，进而抑制SLC7A11表达。这种免疫-铁死亡的正反馈循环显著抑制了乳腺癌原发灶生长和远端转移。

多模态协同治疗

纳米平台为联合治疗提供了理想载体：
• 化疗协同：MoS2/Fe@CPT-11-PEG-iRGD同时释放化疗药物CPT-11和Fe²⁺，通过增加H₂O₂和Fenton反应增强疗效
• 放疗增敏：AGuIX纳米颗粒通过促进NRF2泛素化降解，削弱癌细胞对铁死亡的防御能力
• 免疫激活：BNP@R纳米颗粒通过光动力疗法（PDT）促进T细胞浸润，与PD-L1抑制剂联用显著提升疗效

创新纳米载体设计

各类纳米载体各显神通：
• 仿生载体：血红蛋白（Hb）基纳米粒兼具氧载能力和铁死亡诱导功能
• 无机材料：上转换纳米颗粒（UCNPs）将近红外光转化为紫外光，激活顺铂并促进Fe³⁺转化
• 有机载体：pH响应的聚合物纳米粒FPBC@SN采用苯并咪唑-环糊精"开关"实现精准释药
• 无载体系统：ASP纳米粒通过π-π堆积自主装，避免载体毒性

临床转化挑战与展望

尽管前景广阔，铁死亡纳米药物仍面临稳定性、长期生物相容性等挑战。目前仅有碳纳米颗粒-铁复合物（CNSI-Fe）进入临床试验。未来发展方向包括：
• 利用类器官模型提高临床预测性
• 开发智能响应型多靶点纳米系统
• 探索线粒体-内质网等细胞器互作网络
• 结合人工智能优化纳米载体设计

这种融合了纳米技术、铁死亡生物学和精准医疗的创新策略，正在重新定义乳腺癌治疗范式，特别是为三阴性乳腺癌这类难治亚型带来了新的曙光。