新生儿kisspeptin在哺乳动物长期社交行为中的关键作用：性别依赖性调控机制

研究人员针对kisspeptin(Kiss)系统在新生儿"微小青春期"(minipuberty)期间对哺乳动物长期社交行为的调控机制展开研究。通过Wistar大鼠模型，采用Kiss拮抗剂(Kp234)阻断新生儿期Kiss信号，发现该干预会性别特异性地改变睾酮水平，导致雄性大鼠社交沟通能力下降、性冲动增强，并引起下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)激素水平的长期改变。该研究首次揭示了新生儿Kiss在塑造终身社交互动中的关键作用，为神经内分泌调控行为发育提供了新见解。

　　

在哺乳动物发育过程中，存在一个神秘而关键的"微小青春期"阶段——出生后短期内出现的睾酮激增现象。这个短暂却至关重要的时期，被认为对大脑性别分化和行为发育具有深远影响。近年研究发现，一种名为kisspeptin(Kiss)的神经肽在这一过程中扮演着核心角色，它通过调控下丘脑-垂体-性腺轴(HPG axis)来影响性激素分泌。然而，新生儿期Kiss信号的短暂波动如何影响终身的社交行为模式，特别是性别特异性行为的发展，仍是未解之谜。

针对这一科学问题，葡萄牙科英布拉大学核技术应用于健康研究所(ICNAS, University of Coimbra)的Joao R. Neves等研究人员开展了一项创新性研究。他们通过在Wistar大鼠出生后24小时内进行单次脑室注射Kiss拮抗剂Kp234，精确阻断"微小青春期"的Kiss信号，随后系统评估了从幼年到成年期的社交行为变化，并结合分子生物学手段分析了下丘脑Kiss受体(KissR)和HPG轴激素水平的变化。这项开创性工作发表在《Communications Biology》上，首次揭示了新生儿Kiss信号在塑造终身社交行为中的关键作用。

研究主要采用了以下关键技术方法：(1)新生大鼠脑室注射技术精确干预Kiss信号；(2)发育里程碑测试评估神经发育状况；(3)超声发声(USV)分析系统定量社交沟通行为；(4)开放式场地测试和社交游戏测试评估探索性与社交行为；(5)性行为测试分析成年交配行为；(6)ELISA检测促性腺激素释放激素(GnRH)、黄体生成素(LH)、睾酮和卵泡刺激素(FSH)水平；(7)Western blot分析下丘脑KissR蛋白表达。

Temporary neonatal Kiss blockade has sex-specific effects on testosterone levels
研究发现，新生儿期短暂阻断Kiss信号对睾酮水平产生性别特异性影响。注射后1小时的检测显示，Kp234处理显著降低了雄性大鼠的睾酮水平(从1.320±0.2324 ng/ml降至0.8266±0.3082 ng/ml)，而雌性则呈现升高趋势。这一结果首次证明新生儿Kiss对维持典型的雄性"微小青春期"至关重要。

Long-lasting social communication alterations are observed following neonatal Kiss perturbation
通过分析幼鼠(P6)隔离诱导的超声发声(USV)和青少年期(P29)社交环境中的USV，研究发现Kiss阻断导致雄性幼鼠发声频率全面降低(如主频率从58.865±4.284 kHz降至49.077±5.513 kHz)。而在社交环境中，Kiss阻断加剧了USV频率的性别二态性，雄性频率升高而雌性降低，表明新生儿Kiss调控终身社交沟通的性别差异。

Transient neonatal Kiss blockade reduces juvenile play tendencies independently of the sex
青少年社交游戏测试显示，Kp234处理组无论性别都表现出游戏行为减少，包括扑跳(pounce)、压制(pin)和拳击(box)等典型行为。特别值得注意的是，对照组中USV数量与社交行为呈正相关，而这种关联在Kp234组消失，提示Kiss阻断损害了发声的社交功能。

Transient neonatal Kiss blockade increases exploratory activity
开放式场地测试表明，Kiss阻断不改变焦虑样行为，但显著增加探索活动，表现为总移动距离增加和站立行为(unsupported rearing)增多，提示Kiss可能通过调节行为抑制系统影响探索动机。

Kiss influences masculine sexual drive during sexual behavior test in adulthood
成年性行为测试发现，新生儿Kiss阻断显著缩短雄性开始交配行为的潜伏期(首次骑跨潜伏期从214.9±40.07秒降至85.18±23.55秒)，但不影响交配行为本身，表明Kiss特异性调控性冲动而非性能力。

Temporary neonatal perturbation of the Kiss peak induces long-lasting changes in the HPG axis
分子水平分析显示，新生儿Kiss阻断产生持久影响：成年雄性下丘脑KissR表达显著高于雌性(5.909±3.643 a.u. vs 0.713±0.396 a.u.)；血清激素检测发现Kp234处理加剧了GnRH、LH和睾酮水平的性别差异，特别是使雄性睾酮水平异常升高(从1302.903±393.131 ng/ml增至2097.654±763.620 ng/ml)，而FSH水平和LH/FSH比值保持不变，表明生殖功能未受影响。

这项研究通过多维度分析，首次系统阐明了新生儿Kiss信号在调控终身社交行为中的核心作用。研究发现，短暂阻断"微小青春期"的Kiss信号会产生性别特异性的影响：在雄性中降低早期睾酮水平，减弱幼年社交发声能力，但增强成年性冲动；在雌性中则呈现部分相反趋势。这些变化伴随着下丘脑KissR表达和HPG轴激素水平的持久改变，但生殖功能保持完整。

该研究的创新性在于：(1)揭示了新生儿Kiss作为"微小青春期"关键调控分子的生理意义；(2)阐明了早期神经内分泌变化与终身行为模式的因果关系；(3)提出了Kiss通过调节行为抑制系统影响社交动机的新机制。这些发现不仅为理解神经内分泌系统调控行为发育提供了新视角，也为相关发育障碍疾病的机制研究提供了重要线索。特别值得注意的是，研究发现的USV异常与人类自闭症谱系障碍的沟通障碍存在相似性，提示Kiss信号通路可能是潜在的干预靶点。

未来研究可进一步探索：(1)Kiss调控行为抑制的具体神经环路；(2)新生儿期与青春期Kiss信号的协同作用；(3)Kiss与其他神经递质系统(如GABA)的交互作用。这项开创性工作为发育神经内分泌学领域开辟了新的研究方向，具有重要的理论和潜在临床应用价值。