基于人工智能与数字病理的HER2低表达乳腺癌动态演变研究：从原发灶到转移灶的多模态评估

本研究针对HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的临床诊断挑战，研究团队通过对比常规显微镜、数字病理和人工智能（AI）模型（Aiforia?平台）对47例晚期乳腺癌患者的核心活检、手术标本及转移灶的HER2状态评估，发现AI显著提高HER2-low/超低表达（HER2-ultralow）检测灵敏度，并揭示转移灶HER2表达升高的趋势。该研究为精准筛选T-Dxd（Trastuzumab Deruxtecan）靶向治疗人群提供了标准化评估新策略，发表于《Breast Cancer Research and Treatment》。

　　

乳腺癌治疗领域近年来因HER2靶向疗法的突破而迎来重大变革，但HER2低表达（HER2-low，定义为免疫组化IHC 1+或2+且原位杂交ISH阴性）患者的治疗选择仍存争议。这类占乳腺癌患者约50%的群体，传统上被归类为HER2阴性而无法受益于靶向药物。随着抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan（T-Dxd）在HER2-low患者中显示显著疗效，如何精准界定HER2-low状态成为临床迫切需求。然而，现有评估方法存在主观性强、异质性解读等问题，尤其对超低表达（HER2-ultralow，IHC 1+≤10%肿瘤细胞）和零表达（HER2-null）的临界值判定更易产生分歧。

针对这一挑战，瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）与萨尔格伦斯卡大学医院（Sahlgrenska University Hospital）的Anikó Kovács和Leif Klint团队开展了一项创新研究。研究人员收集47例HER2-low晚期乳腺癌患者的配对样本（核心活检、手术标本和转移灶），采用三种评估方式：常规显微镜观察、数字病理视觉评估和基于Aiforia? Create 6.0平台的AI模型分析。该AI模型通过卷积神经网络分层识别HER2表达强度（0/1+/2+/3+），并精确量化阳性细胞比例。

关键技术方法包括：1）对2013-2023年间存档的IHC HercepTest（Dako SK001）切片进行全片扫描（NanoZoomer S210扫描仪，40倍放大）；2）构建三层级AI模型（组织区域识别→浸润上皮定位→HER2评分分类）；3）采用Gwett's AC1系数和加权Kappa评估方法间一致性；4）通过Sankey图可视化HER2状态演变。

研究结果揭示：
AI模型提升检测灵敏度
AI识别出更多HER2-low（核心活检83% vs 显微镜73%）和HER2-ultralow病例（手术标本28% vs 显微镜19%），尤其在临界值附近（如1+在1-10%范围）表现更精准。AI误将导管原位癌（DCIS）纳入分析的情况需人工校正（7例需重新评估）。

数字病理增强膜染色可见性
数字评估显示更强的膜染色强度，导致HER2-null病例被上调分类（如21%手术标本经显微镜判为null，而数字评估归为ultralow）。

转移灶HER2表达动态演变
对比手术标本，转移灶中HER2表达增加占43%（AI评估），仅17%出现降低。肝转移和骨转移样本未发现脱钙或边缘伪影影响评分。

治疗影响分析
10例接受新辅助化疗患者中，术后标本与转移灶的HER2状态变化趋势与整体队列一致，提示治疗压力可能非主要驱动因素。

这项研究首次系统论证了AI在HER2-low评估中的技术优势：其量化能力可减少传统显微镜约20%的判读差异（如核心活检中5例ultralow被AI修正为low）。更重要的是，发现转移灶HER2表达普遍高于原发灶的现象，为临床实践中是否需重复活检提供了循证依据——当转移灶难以取材时，原发灶HER2-low/ultralow状态可能仍具参考价值。

研究同时引发新的思考：DESTINY-Breast04/06临床试验数据基于显微镜评估，而本研究表明数字病理会提高HER2-low检出率约10%，这可能影响未来治疗人群的筛选标准。作者建议在AI模型中增加DCIS排除训练，并探索不同抗体（如Ventana 4B5与Dako HercepTest）的评分一致性。这些发现为即将开展的下一代ADC药物临床试验提供了重要的方法学参考，推动乳腺癌精准治疗进入"HER2微量表达"新时代。