新型苯并咪唑衍生物作为潜在乙酰胆碱酯酶抑制剂的动力学机制研究：体外与计算机模拟方法的深入探索

针对阿尔茨海默病(AD)治疗药物存在的肝毒性、疗效局限等问题，研究人员设计合成了一系列苯并咪唑衍生物5a-j，通过NMR和质谱表征结构，并评估其对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性。化合物5e(IC50 7.23±1.20μM)等显示出优于标准药物多奈哌齐的抑制效果，分子对接证实其结合优势，为AD治疗提供了新型候选药物。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为进行性神经退行性疾病，其核心病理特征之一是胆碱能系统功能障碍。随着全球老龄化加剧，AD患者数量激增，但现有治疗药物如多奈哌齐(Donepezil)存在肝毒性、胃肠道副作用等局限。更令人担忧的是，乙酰胆碱酯酶(AChE)不仅能水解神经递质乙酰胆碱，还能与β-淀粉样蛋白(Aβ)形成神经毒性复合物，加速疾病进展。这种双重作用机制使得开发新型AChE抑制剂成为AD治疗的关键突破口。

在此背景下，King Saud University（沙特国王大学）的研究团队将目光投向了具有广泛生物活性的苯并咪唑骨架。这类结构不仅存在于抗肿瘤药物Bendamustine、抗酸药Omeprazole等上市药物中，其独特的电子特性更有利于与酶活性位点相互作用。研究人员通过理性药物设计，合成出10个新型苯并咪唑衍生物5a-j，并发表在《Journal of Molecular Structure》上，为AD治疗提供了兼具创新性和实用性的解决方案。

研究采用多学科交叉方法：通过多步有机合成构建苯并咪唑核心结构，利用¹H/¹³C NMR和LCMS-IT-TOF质谱进行结构确证；采用Ellman法测定AChE抑制活性（IC₅₀）；结合分子对接模拟分析化合物与AChE催化活性位点的相互作用模式。

【Chemistry】
通过CS₂/KOH环化、丙酮缩合、LiOH水解等关键步骤，高效构建了含不同取代模式的苯并咪唑骨架。核磁氢谱中7.23-8.51ppm的芳香质子信号、质谱中[M+H]⁺分子离子峰证实了目标化合物的成功合成。

【General Information】
采用硅胶薄层色谱监控反应进程，所有终产物纯度＞95%。值得注意的是，在2-位引入硫醚键显著增强了化合物的代谢稳定性，这为解决传统ChE抑制剂首过效应明显的问题提供了新思路。

【Conclusion】
研究亮点在于发现5e、5h、5d等衍生物的AChE抑制活性超越临床标准药物：

1. 电子给体基团（如5e的对位羟基）通过氢键与Ser203形成稳定相互作用
2. 分子对接显示苯并咪唑核心与Trp86产生π-π堆积，其结合自由能达-9.8kcal/mol
3. 间位甲基取代物5d通过疏水作用占据酶活性口袋的 gorge区域

这项研究不仅建立了苯并咪唑衍生物的明确构效关系(SAR)，更通过计算机模拟揭示了"电子效应-空间位阻-结合模式"的三维调控规律。特别值得关注的是，化合物5e的IC₅₀值（7.23μM）较天然抑制剂加兰他敏提高40%，且分子量＜400Da，完全符合Lipinski五规则，具备良好的成药性前景。

Moh Tariq等的工作为开发新一代AD治疗药物提供了重要线索：一方面，苯并咪唑骨架的修饰策略可推广至其他神经退行性疾病靶点；另一方面，研究中发现的meta/para位点电子效应规律，为针对AChE-Aβ复合物的双功能抑制剂设计指明了方向。随着后续体内药效学和毒理学研究的开展，这类化合物有望成为突破现有治疗瓶颈的候选药物。