新型溴苯基三氮杂环己烷的合成、结构表征及抗菌机制研究：基于分子对接与Hirshfeld表面分析的探索

为应对日益严峻的抗生素耐药性问题，研究人员设计合成了1,3,5-三(对溴苯基)-1,3,5-三氮杂环己烷（产率79.4%），通过FT-IR/NMR/UV-Vis/X射线单晶衍射（P21/c空间群）等多技术表征，结合Hirshfeld表面分析揭示C?Br（26.3%）和H?H（25.9%）关键分子作用力。分子对接显示其对大肠杆菌（6F86，-30.64 kJ/mol）和金黄色葡萄球菌（6LKI，-31.14 kJ/mol）的结合力优于阿莫西林，ADMET预测显示其具有成为新型抗菌剂的潜力。

　　

随着全球抗生素耐药性危机加剧，大肠杆菌（Escherichia coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等病原体对现有药物的耐药性逐年攀升。传统抗生素如阿莫西林（amoxicillin）的临床疗效持续下降，开发具有新型作用机制的抗菌分子迫在眉睫。氮杂环化合物因其独特的电子结构和生物活性，成为药物研发的重要靶点，其中1,3,5-三氮杂环己烷衍生物因其刚性骨架和可修饰性备受关注。

研究人员通过曼尼希反应（Mannich reaction）成功合成1,3,5-三(对溴苯基)-1,3,5-三氮杂环己烷，产率达79.4%。采用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）观察到3033 cm^-1处芳香C-H伸缩振动及2937 cm^-1处亚甲基不对称伸缩振动；核磁共振（NMR）与紫外-可见光谱（UV-Vis）进一步验证结构。单晶X射线衍射揭示其属于单斜晶系P2₁/c空间群，晶胞参数a=8.5495(11) ?，β=99.491(9)°，体积2005.9(5) ?³。

Hirshfeld表面分析
通过三维分子表面拓扑分析，发现晶体堆积主要受C?Br（26.3%）和H?H（25.9%）相互作用驱动，溴原子的范德华半径在分子识别中起关键作用。与二氯甲烷溶剂化物的对比显示，标题化合物具有更丰富的卤键网络。

分子对接研究
针对大肠杆菌二氢叶酸还原酶（PDB:6F86）和金黄色葡萄球菌转肽酶（PDB:6LKI）的对接显示，标题化合物结合自由能（-30.64 kJ/mol和-31.14 kJ/mol）显著优于阿莫西林对照组（-23.7 kJ/mol和-25.96 kJ/mol），其溴苯基与靶点蛋白的疏水口袋形成稳定相互作用。

ADMET性质预测
计算机模拟显示该化合物具有理想的膜渗透性（Caco-2预测值>5×10^-6 cm/s），但水溶性较差（LogS=-6.3），这与疏水性溴苯基团相关。细胞色素P450酶代谢风险评估提示其可能需结构优化以提高代谢稳定性。

这项发表于《Journal of Molecular Structure》的研究，通过多尺度表征技术揭示了溴取代三氮杂环己烷的构效关系，其优于标准抗生素的结合能力为开发抗耐药菌药物提供了新思路。后续需通过体外抑菌实验（MIC测定）和毒性研究验证其实际应用价值。