乳腺原发EWSR1::ERG融合基因型骨外尤文肉瘤首例报告及其分子诊断价值

本研究报道了全球首例乳腺原发EWSR1::ERG融合型骨外尤文肉瘤(EES)病例。研究人员通过整合组织病理学、免疫组化(IHC)和二代测序(NGS)技术，解决了乳腺小圆细胞肿瘤鉴别诊断难题，证实NGS在罕见部位肿瘤分子分型中的金标准价值，为临床实践提供了重要参考。

　　

在恶性肿瘤诊断领域，尤文肉瘤(ES)一直以其"伪装大师"的特性困扰着病理学家。这种高度恶性小圆细胞肿瘤通常好发于骨骼系统，但当其以骨外尤文肉瘤(EES)形式出现在乳腺组织时，诊断难度呈指数级上升。更复杂的是，约5-10%的ES病例存在罕见基因变异——EWSR1::ERG融合，这种特殊亚型在乳腺组织的发生此前从未被文献记载。面对这个诊断"黑洞"，临床迫切需要建立精准的鉴别诊断体系。

广东省中医院的研究团队报道了一例具有里程碑意义的病例：23岁女性患者左乳快速增大的肿块，经传统病理检查呈现典型小圆细胞肿瘤特征。研究团队采用多模态诊断策略，通过组织学检查观察到肿瘤细胞呈现特征性的假菊形团结构，免疫组化显示CD99、NKX2.2和FLI-1强阳性表达。最具突破性的发现来自二代测序(NGS)技术，首次在乳腺原发ES中检测到EWSR1::ERG(exon7::exon7)融合转录本。这项发表于《Diagnostic Pathology》的研究，为ES分子诊断提供了新范式。

研究采用的关键技术包括：超声引导下的肿块切除术获取组织标本、常规苏木精-伊红(H&E)染色分析组织形态、免疫组化(IHC)检测12种分化标志物表达谱、以及靶向RNA测序进行融合基因检测。所有检测均采用福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本完成。

【Case presentation】部分揭示：患者初诊超声显示BI-RADS 4B类肿块，镜下可见典型小圆细胞呈实性结节状生长伴局灶坏死。肿瘤细胞核质比高，染色质呈"椒盐样"分布，核仁不明显。免疫表型显示CD99膜强阳性、NKX2.2核阳性、FLI-1核阳性，而ERG蛋白表达阴性。这种蛋白-基因表达解离现象提示融合蛋白可能引起抗原表位改变。

【Discussion】部分强调三个关键发现：首先，乳腺EES的形态学与免疫组化特征与其他小圆细胞肿瘤存在广泛重叠，常规诊断方法特异性不足。其次，EWSR1::ERG融合型ES可能出现ERG免疫组化假阴性，这源于融合蛋白导致的表位遮蔽或表达量低于检测阈值。研究团队特别指出，NGS技术能克服IHC局限性，准确识别融合伴侣基因。最后，尽管采用手术+化疗+放疗的多学科治疗，患者仍在15个月内两次复发，提示乳腺EES具有特殊侵袭性生物学行为。

研究结论具有三重意义：诊断学层面，确立了NGS在乳腺小圆细胞肿瘤鉴别诊断中的金标准地位；临床层面，警示EWSR1::ERG融合可能预示不良预后；科学层面，首次证实乳腺组织可发生这种特殊分子亚型的ES。该案例为罕见肿瘤的精准诊断提供了范式转换——在形态学与免疫表型存在交叉时，分子检测应当作为诊断流程的必需环节。