RPN1通过调控细胞周期抑制肝细胞癌进展：二硫键异常死亡(Disulfidptosis)相关基因的新治疗靶点

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后差、治疗靶点有限的临床难题，哈尔滨医科大学附属第二医院科研中心团队聚焦新型程序性细胞死亡方式——二硫键异常死亡(Disulfidptosis)，通过TCGA数据库筛选构建由RPN1、SLC7A11和GYS1组成的预后标志物(DRPS)，结合196例患者外周血单核细胞(PBMCs)检测和23对HCC组织验证，首次证实RPN1通过调控CDK1/Cyclin D1等细胞周期蛋白抑制HCC增殖迁移，为肝癌治疗提供新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死因，五年生存率不足12%，其治疗面临手术切除率低、化疗耐药和免疫治疗响应率不理想等挑战。近年来，程序性细胞死亡(PCD)机制成为肿瘤治疗研究热点，而2023年新发现的二硫键异常死亡(Disulfidptosis)——一种由SLC7A11高表达细胞在低糖环境下因二硫键应激引发的细胞死亡方式，为肿瘤治疗提供了全新视角。哈尔滨医科大学附属第二医院科研中心的Rongzheng Zhang、Kun Zhou等研究人员在《Inflammation Research》发表的重要研究，首次系统揭示了二硫键异常死亡相关基因RPN1通过调控细胞周期抑制HCC进展的分子机制。

研究团队运用生物信息学分析、RT-qPCR、免疫组化、细胞功能实验(CCK-8/EdU/Transwell)、流式细胞术、Western blot和裸鼠移植瘤模型等关键技术，对TCGA和ICGC数据库的646例HCC样本进行多组学分析，并收集219例临床样本进行实验验证。

主要研究结果
Disulfidptosis相关基因特征揭示HCC预后分层
通过TCGA数据库分析10个二硫键异常死亡相关基因(DRGs)，发现RPN1、SLC7A11等6个基因与HCC预后显著相关。构建的DRPS预后模型在训练组和验证组均显示高评分患者总生存期更短(AUC 0.716-0.776)，且与免疫检查点表达和TIDE评分显著相关。

RPN1在HCC中的表达特征
临床样本检测显示RPN1在HCC组织中显著高表达(p<0.001)，但在HBV相关肝癌患者PBMCs中呈现"健康组肝癌组"的特殊变化趋势。单细胞测序(scRNA-seq)进一步证实RPN1在肝癌原发灶、门静脉癌栓和转移淋巴结中的表达均高于癌旁组织。

RPN1调控HCC细胞周期进程
功能实验表明，敲低RPN1可促进HCCLM3和Huh7细胞增殖(EdU阳性率增加2.1倍)和迁移(Transwell穿透数增加180%)，而过表达则显著抑制这些恶性表型。机制研究发现RPN1敲除导致G0/G1期细胞比例下降(从58.3%至42.7%)，伴随CDK1、Cyclin D1等细胞周期蛋白表达上调1.8-2.4倍。

动物实验验证治疗潜力
裸鼠皮下移植瘤实验显示，过表达RPN1使Hep3B细胞形成的肿瘤体积缩小62%(p<0.01)，肿瘤重量减轻57%，且不影响小鼠正常生长发育。

这项研究首次阐明RPN1作为二硫键异常死亡关键调控因子，通过G1/S期阻滞抑制HCC进展的分子机制，其构建的DRPS模型为肝癌预后评估提供了新工具。特别值得注意的是，RPN1在HBV感染不同阶段的动态表达模式可能成为肝癌早期筛查的生物标志物。研究不仅为理解二硫键异常死亡与肿瘤代谢重编程的关系提供新视角，更为开发靶向RPN1-细胞周期通路的新型抗癌策略奠定理论基础，具有重要的临床转化价值。