新型非激素类男性避孕药YCT-529的首次人体试验：安全性、药代动力学与可逆性避孕潜力

研究人员针对全球近半数意外怀孕的公共卫生问题，开发了靶向视黄酸受体α(RAR-α)的口服非激素男性避孕药YCT-529。这项首次人体I期临床试验证实，单次给药180mg以下剂量安全耐受，不影响心率、激素水平(QTcF变化<10ms)或性功能，且药代动力学显示剂量相关性暴露(AUC0-24达27,300 h*ng/mL)。该研究为半个世纪来首个进入临床阶段的非激素男性避孕方案奠定基础。

　　

全球近半数的意外怀孕暴露了避孕选择的性别失衡——女性承担着90%的避孕责任，而男性仅有避孕套和绝育手术两种选择。更棘手的是，历史上曾探索的双(二氯乙酰)二胺类化合物因酒精不耐受反应，棉酚因低钾血症风险均告失败，导致非激素男性避孕药研发停滞长达半个世纪。这一僵局被YourChoice Therapeutics团队打破，他们基于视黄酸(Retinoic Acid, RA)信号通路在精子发生中的关键作用，开发出特异性RAR-α拮抗剂YCT-529。

这项发表在《Communications Medicine》的研究报告了YCT-529首次人体试验结果。研究采用随机双盲、安慰剂对照的单次剂量递增设计，在16名健康男性中评估10-180mg剂量安全性。通过超高效液相色谱-串联质谱(UPLC/MS-MS)分析药代动力学，Holter心电图监测心脏安全性，并检测激素水平(FSH、LH、睾酮)和炎症标志物(IL-6、hsCRP)等药效学指标。

关键方法：1) 剂量递增试验设计：16名受试者分两组接受10/30mg和90/180mg单次给药；2) 食物效应评估：8名受试者交叉接受空腹/餐后30mg给药；3) 心脏安全性分析：通过浓度-QTc模型评估药物暴露与QTcF间期变化关系；4) 多维度安全性监测：包括炎症因子、性功能问卷(psychosexual diary)和实验室检查。

安全性结果：1) 仅1例90mg组受试者出现无症状心律失常（心室/房性早搏），经心脏科评估无需干预；2) 所有剂量组QTcF变化△△QTcF<6.12ms(90% CI上限0.89ms)，远低于10ms的临床关注阈值；3) 血清CK短暂升高（最高8277 IU/L）均与运动相关，与药物无关。

药代动力学特征：1) 空腹给药T_max为4-8小时，消除半衰期51-76小时；2) 高脂饮食使30mg剂量C_max提高60.4%，但个体差异显著(CV>40%)；3) 30-180mg剂量范围内AUC呈比例增长，180mg剂量AUC_0-24达27,300 h*ng/mL，超过动物模型中有效剂量暴露量。

药效学表现：1) 所有剂量组睾酮(17.6±3.9 nmol/L)、FSH(4.4±2.0 IU/L)等激素水平保持稳定；2) IL-6短暂升高（最高19.5 pg/mL）与高脂饮食相关，非药物效应；3) 性功能问卷显示各维度评分与基线无差异。

这项研究的意义在于：首次证实RAR-α靶向药物在人体中的安全性，解决了既往非激素避孕药的心脏毒性和激素干扰问题。长达75小时的半衰期提示可能实现隔日给药，而动物实验已证明的可逆性（小鼠42天、非人灵长类108天给药后精子恢复）为其临床应用提供保障。目前正在进行的28/90天重复给药试验(NCT06542237)将验证其避孕效果，有望填补男性避孕领域"高效-可逆-非激素"三位一体的技术空白。