持续性SARS-CoV-2感染中呼吸道微生物组改变、共感染与病毒宿主内进化的动态研究

本研究针对血液系统恶性肿瘤患者中持续性SARS-CoV-2感染的复杂机制展开，通过纵向分析32份呼吸道和19份血清样本，揭示了XBB.1.16.11谱系病毒在169天感染期内保持活性的关键特征。研究人员发现中和抗体延迟出现（100天PI）与病毒清除直接相关，sgRNA标记物与病毒活性无显著相关性，而APOBEC介导的C>T突变主导病毒进化。该研究为免疫抑制患者的临床管理提供了重要依据，发表于《BMC Infectious Diseases》。

　　

在新冠疫情持续影响的背景下，免疫抑制患者尤其是血液系统恶性肿瘤患者面临严峻挑战。这类患者因免疫功能受损，不仅对SARS-CoV-2易感性高，更可能成为病毒长期携带和进化的"温床"。然而，关于持续性感染中病毒变异动态、呼吸道微生物组变化及其与治疗干预的关联，现有研究仍存在重大空白。斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学院（University of Ljubljana, Faculty of Medicine）的研究团队通过追踪一例63岁弥漫大B细胞淋巴瘤患者的169天持续性感染，首次系统揭示了病毒与宿主相互作用的完整图谱。

研究采用多组学方法：1）病毒培养（20样本）结合TCID₅₀定量评估感染性；2）全基因组测序（18样本）分析病毒共识序列和次要变异；3）16S rRNA测序（28样本）解析呼吸道微生物组；4）中和抗体检测（19次）追踪免疫应答。所有样本来自同一患者，时间跨度从感染前398天至感染后233天。

病毒活性与免疫应答动态
病毒培养证实SARS-CoV-2可持续复制至116天PI，其间经历两次"假阴性"阶段（38-50天PI），与IgA/IgG抗体出现时间重合。中和抗体直到100天PI才被检出，最终清除病毒。值得注意的是，亚基因组RNA（sgRNA）与病毒培养结果的一致性仅为65-80%，提示其作为活性标志物的局限性。

病毒进化特征
全基因组分析显示XBB.1.16.11谱系保持稳定，共识序列突变率5.5×10^-4/位点/年，但次要变异显著增加（突变率4.9×10^-3/位点/年）。刺突蛋白（S）和包膜蛋白（E）呈现最高变异密度（0.013突变/基因长度）。特别值得注意的是，每次抗病毒治疗（瑞德西韦、尼马瑞韦等）后都伴随变异数量激增，提示治疗压力驱动病毒适应性进化。APOBEC酶活性相关的C>T突变占主导（占全部突变的48-57%），而nsp12基因出现瑞德西韦相关突变（G671S、A449V）。

微生物组与共感染
呼吸道微生物组呈现感染期α多样性显著降低（p=0.02），葡萄球菌属（Staphylococcus）与COVID-19阶段强相关。宏基因组分析意外发现鼻病毒A2持续感染，以及随时间累积的抗生素耐药基因（如erm(B)、bla_TEM-1），这些共感染病原体比传统检测方法提前被发现。

这项研究首次完整描绘了免疫抑制宿主内SARS-CoV-2的长期进化轨迹，揭示抗病毒治疗可能加速病毒变异的潜在风险。发现中和抗体延迟产生是清除病毒的关键因素，为临床制定联合治疗方案提供依据。呼吸道微生物组失衡与共感染的动态关联，提示需加强这类患者的微生物监测。更重要的是，研究证实免疫抑制患者可能成为病毒进化的"特殊实验室"，这对公共卫生防控策略制定具有警示意义。