综述：锌转运蛋白ZnT和ZIP介导锌跨膜运输的结构视角

这篇综述深入解析了锌转运蛋白ZnT（SLC30）和ZIP（SLC39）家族的结构特征与功能机制，系统阐述了二者通过外排（ZnT）与内流（ZIP）协同维持细胞锌（Zn2+）稳态的分子基础，并关联其在癌症、神经退行性疾病等病理中的作用。最新冷冻电镜与晶体结构揭示了YiiP和BbZIP等模型的转运构象变化，为靶向锌代谢异常疾病的治疗提供新视角。

　　

Abstract

锌作为细胞内第二丰富的微量金属，通过参与酶催化、信号传导等过程调控生命活动。ZnT（SLC30）和ZIP（SLC39）家族分别介导Zn²⁺外排与内流，其功能紊乱与癌症、阿尔茨海默病等密切相关。近年来，冷冻电镜技术解析了ZnT1/3/4等真核成员及细菌同源物YiiP的构象变化，揭示其通过“交替访问”机制实现Zn²⁺/H⁺逆向转运；而ZIP家族首个细菌同源物BbZIP的结构则展现了独特的双核金属结合位点和“电梯式”转运模式。

Introduction

人类蛋白质组中约10%的蛋白可结合Zn²⁺，其跨膜运输依赖ZnT/ZIP的精密调控。ZnT家族10个成员分为4个亚类，定位于质膜或细胞器膜；14种ZIP蛋白则主要分为LIV-1等亚家族。二者通过亚细胞定位特异性分工：如ZnT1调控胞浆Zn²⁺外排，而ZIP7定位于内质网参与锌库释放。

The structure of YiiP

细菌YiiP作为ZnT8同源物，其二聚体结构首次揭示了CDF超家族的Y型拓扑：每个单体含6个跨膜螺旋（TM），其中TM2/5构成Zn²⁺结合位点（Site A）。TM5的保守组氨酸（H261）直接配位Zn²⁺，而TM2的D49/D73形成电荷中继网络。冷冻电镜捕获的“向外开放”与“向内开放”构象证实了交替访问机制。

The structure of BbZIP

BbZIP呈现8次跨膜的桶状结构，其胞外域含有特征性PHE-LEU重复序列。与ZnT不同，BbZIP通过两个金属结合位点（Site M1/M2）协同转运Zn²⁺，其中M1由H116/E117/H280组成高亲和位点。结构比较显示，跨膜螺旋的垂直位移驱动金属结合域如电梯般上下移动，实现Zn²⁺跨膜转运。

Related diseases

ZnT2突变导致母乳锌缺乏症，而ZnT8多态性与糖尿病风险相关；ZIP4缺陷则引发肠病性肢端皮炎。在乳腺癌中，ZnT1表达下调会升高胞内Zn²⁺水平，促进肿瘤转移。这些发现为开发靶向锌转运蛋白的疗法提供了分子基础。

Concluding remarks

未来研究需解决：ZnT是否存在类似SoYiiP的“occluded”中间态？ZIP家族是否存在亚型特异性调控因子？通过整合分子动力学模拟与单颗粒分析，有望揭示锌转运蛋白的完整动态循环机制。