热应激靶向降解BCR::ABL1癌蛋白：突破费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的耐药困境

来自前沿领域的研究人员针对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）中BCR::ABL1癌蛋白的TKI耐药难题，创新性发现热应激通过诱导液-固相变选择性降解BCR::ABL1及其耐药突变体。该研究揭示热应激通过c-Cbl介导的K27泛素化途径触发BCR::ABL1信号复合体解离，为克服Ph+ ALL耐药提供了新型热疗策略。

　　

在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）中，BCR::ABL1融合癌蛋白如同失控的引擎驱动疾病进展，而酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）这把"分子刹车"常因BCR::ABL1激酶域突变失效。最新研究发现，精准调控的"热休克"能巧妙瓦解这个致癌机器——热应激诱导BCR::ABL1发生液-固相变，像磁铁般吸引SHIP2、Sts1等信号伙伴形成不稳定的"分子聚会"。通过卷曲螺旋域介导的寡聚化，这个热不稳定的信号复合体最终被c-Cbl E3泛素连接酶贴上K27泛素化"死亡标签"，经由泛素-蛋白酶体途径降解。更令人振奋的是，这种"热疗"策略对T315I等经典耐药突变体同样奏效，在体外能熄灭白血病细胞的增殖火焰，在动物模型中显著减轻肿瘤负荷。这项研究为对抗Ph+ ALL耐药开辟了全新战场，将温度这个物理参数转化为精准打击癌蛋白的生物学武器。