红系优势型骨髓增生异常肿瘤(EP-MDS)基因组特征揭示：BCL-XL依赖性导致维奈托克治疗耐药

针对红系优势型骨髓增生异常肿瘤(EP-MDS)治疗困境，研究人员通过371例患者队列研究揭示其独特的基因组特征：TP53突变率高达36%，伴随BCL-XL高表达导致维奈托克耐药。该研究首次明确EP-MDS患者接受HMA-维奈托克联合治疗后生存期仅8.3个月，为临床选择BCL-XL抑制剂提供理论依据。

　　

在急性髓系白血病(AML)研究中早已发现，红系分化会导致肿瘤细胞依赖BCL-XL生存并对维奈托克(Venetoclax)产生耐药。但这一现象在红系细胞占比≥50%的红系优势型骨髓增生异常肿瘤(EP-MDS)中是否同样存在？研究人员通过对371例MDS患者的深入分析给出了答案。

数据显示，EP-MDS患者(n=67)展现出独特的基因组图谱：多等位基因TP53突变率显著高于非红系优势型(NEP-MDS)(36% vs 17%，p=0.004)，同时伴有更高频率的BCOR和WT1突变，而ASXL1和SRSF2突变则相对少见。有趣的是，TP53突变等位基因频率与红系细胞扩增程度呈正相关。

根据遗传特征，EP-MDS可分为三个预后迥异的亚组：TP53突变组中位生存仅11.4个月，剪接突变组未达到中位生存期，未分类组(NOS)为19.5个月(p<0.001)。更令人担忧的是，在112例接受去甲基化药物联合维奈托克(HMA-venetoclax)治疗的患者中，EP-MDS组白血病转化率高达32%(vs 12%，p=0.040)，生存期仅8.3个月(vs 未达到，p=0.041)。

分子机制研究发现，EP-MDS在RNA和蛋白水平均表现出显著的BCL-XL过表达。临床观察显示，33%的维奈托克治疗失败患者出现红系细胞扩增现象。这些发现不仅解释了EP-MDS患者对现有治疗的耐药机制，更为BCL-XL抑制剂的临床应用提供了重要依据。