多中心筛查研究中1型糖尿病风险预测模型的开发与校准优化研究

研究人员针对1型糖尿病(T1D)早期预测需求，通过整合遗传风险评分(GRS)、年龄、胰岛自身抗体和家族史等变量，开发了分层预测模型，并在TrialNet队列中验证其跨筛查场景的适用性。通过逻辑重校准技术优化模型性能，最终构建可视化风险计算工具(t1dpredictor.diabetesgenes.org)，为临床筛查和干预决策提供精准量化依据。

　　

在糖尿病研究领域，1型糖尿病(T1D)的早期预测始终是重大挑战。随着Teplizumab等疾病修饰疗法获得FDA批准用于临床前T1D治疗，准确识别高风险个体变得尤为重要。然而，现有预测模型在不同筛查场景（如纵向出生队列与横断面家族研究）中的适用性尚未明确，且缺乏用户友好的风险评估工具。

英国埃克塞特大学（University of Exeter）的研究团队联合国际多中心合作组，在《BMC Medicine》发表重要研究成果。团队基于TEDDY出生队列（n=7,798）开发的T1D分层预测模型，创新性地采用按自身抗体状态分层的Cox比例风险模型，整合了遗传风险评分(GRS₂)、年龄、胰岛自身抗体（GADA/mIAA/IA-2A）和一级亲属患病史(FDR)等关键变量。通过TrialNet Pathway to Prevention研究（n=4,068）的外部验证发现，原始模型虽保持判别能力（ROC-AUC 0.712-0.756），但在高风险的抗体阳性人群中存在显著校准偏差——对50%实际进展风险仅预测10-20%。

研究采用三大关键技术：1）基于免疫芯片和T1D外显子芯片的SNP分型与TOPMed/1000 Genomes参考面板插补；2）采用地标法分年龄层（1-7岁/8-17岁/≥18岁）的生存分析；3）通过逻辑重校准调整基线风险差异，使用75:25训练-测试集进行交叉验证。

主要研究发现包括：
模型开发与验证：分层模型在TEDDY队列中展现优异判别力（3年ROC-AUC 0.75-0.98），但直接应用于TrialNet时Brier评分达0.40（95%CI 0.38-0.43），显示显著低估风险。
校准优化：年龄分层重校准后，儿童组预测准确性提升85%（Brier评分降至0.16），7岁单抗体阳性儿童中，GRS₂从第5百分位升至第95百分位可使5年风险从18%增至56%。
工具转化：开发的在线计算器实现个体化风险可视化，提供1/3/5年风险曲线、置信区间和图标阵列展示。

该研究突破性地证明：1）T1D核心预测因子具有跨筛查场景的稳定性；2）简单重校准即可适配不同风险基线的人群；3）GRS₂在抗体阳性阶段仍保持预测价值。这些发现为全球推广T1D筛查提供了标准化工具，尤其有助于平衡监测强度与医疗资源分配。值得注意的是，模型在成人组（≥18岁）的校准稍逊，提示成人发病T1D可能存在独特机制，这为未来研究指明方向。