综述：原发性纤毛在神经系统疾病中的相关性

这篇综述系统阐述了（primary cilia）原发性纤毛作为细胞信号传感与转导的关键细胞器，在（Joubert syndrome）朱伯特综合征等（ciliopathies）纤毛病中的核心作用，并揭示了其在（neurodevelopmental disorders）神经发育障碍、（neurodegenerative diseases）神经退行性疾病中的新机制。文章重点探讨了基于（gene therapy）基因治疗和（antisense oligonucleotides）反义寡核苷酸的新型干预策略，为神经系统纤毛功能障碍提供了潜在治疗方向。

　　

摘要

作为普遍存在的微管基细胞器，原发性纤毛（primary cilia）通过介导Hedgehog等关键发育通路，在神经系统发育和稳态维持中发挥核心作用。致病性纤毛基因变异可导致以（Joubert syndrome，JS）朱伯特综合征为代表的神经发育纤毛病，其特征性"臼齿征"脑干畸形可通过MRI清晰辨识。近年研究发现，纤毛功能障碍还广泛存在于自闭症、精神分裂症等精神疾病，以及（Alzheimer's disease）阿尔茨海默病等神经退行性疾病中。

临床谱系与流行病学

JS患者通常在新生儿期即表现出肌张力低下、发育迟缓和异常眼动等核心症状。约30%病例伴随视网膜营养不良，而（renal cysts）肾囊肿和（hepatic fibrosis）肝纤维化等多系统受累提示纤毛功能的广泛性。全外显子测序已鉴定出35个JS相关基因，其中CEP290突变占比最高（约20%）。值得注意的是，纤毛相关基因的剂量敏感性可能解释为何部分携带者仅表现为孤立性智力障碍。

其他与纤毛功能障碍相关的神经系统疾病

在（malformations of cortical development，MCD）大脑皮质发育畸形中，初级纤毛通过调控放射状胶质细胞极性影响神经元迁移。动物模型证实，Arl13b基因缺失会导致（heterotopia）异位灰质和（polymicrogyria）多小脑回畸形。更令人惊讶的是，精神分裂症患者死后脑组织显示纤毛相关基因表达异常，而（lithium）锂盐治疗可逆转纤毛形态缺陷，这为精神疾病治疗提供了新视角。

靶向纤毛缺陷的治疗策略

针对（retinal ciliopathies）视网膜纤毛病，CEP290基因的（antisense oligonucleotide）反义寡核苷酸疗法已进入II/III期临床试验，可有效恢复视网膜类器官的光感受器功能。小分子药物筛选发现，（HDAC6抑制剂）组蛋白去乙酰化酶6抑制剂能改善纤毛运输缺陷，而（PKA激活剂）蛋白激酶A激活剂可挽救Hedgehog信号异常。值得注意的是，靶向纤毛的（drug repurposing）老药新用策略中，（curcumin）姜黄素显示出调节纤毛长度的多重功效。

结论与展望

尽管纤毛在神经系统疾病中的作用机制仍有诸多未知，但现有证据强烈提示其作为"分子枢纽"的关键地位。未来研究需着重解决三个关键问题：如何开发血脑屏障穿透性递药系统？如何建立更精准的神经纤毛病动物模型？以及如何将视网膜治疗的成功经验拓展至全脑范围？跨学科合作将是推动这一领域临床转化的核心动力。