HIV感染者体内持续750天以上的SARS-CoV-2感染特征与基因组进化分析揭示奥密克戎变异株潜在起源线索

本研究针对免疫缺陷患者中SARS-CoV-2持续感染机制，通过对一名未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者长达776天的病毒基因组追踪，发现其体内病毒进化与奥密克戎（BA.1/BA.2）变异株存在10个刺突蛋白（S蛋白）关键位点趋同突变，其中9个早于全球流行时间，为VOCs（关切变异株）起源假说提供重要证据。

　　

在COVID-19大流行中，免疫缺陷人群成为病毒持续感染和加速进化的"培养皿"。尤其值得注意的是，约23%的全球3900万HIV感染者未能获得抗逆转录病毒治疗（ART），这些患者因CD4⁺ T细胞严重耗竭（<35个/μL）成为SARS-CoV-2长期携带的潜在宿主。更令人警惕的是，多项研究表明，免疫抑制宿主体内快速积累的突变可能与奥密克戎（Omicron）等关切变异株（VOCs）的出现存在关联，但长达两年以上的感染进化轨迹及其流行病学意义仍属未知。

针对这一科学空白，美国南卡罗来纳医科大学（Medical University of South Carolina）的研究团队开展了一项突破性研究。他们追踪了一名41岁男性HIV感染者长达776天的SARS-CoV-2感染过程，该患者CD4⁺计数持续低于50个/μL且HIV病毒载量高达956,994 copies/mL。通过8次临床样本的全基因组测序分析，研究人员发现这种超长期感染导致病毒产生68个共识突变和67个亚共识突变，其中刺突蛋白（S蛋白）的10个突变位点与奥密克戎BA.1/BA.2变异株完全重合，且9个突变在2021年11月奥密克戎全球流行前就已出现。这项重要成果发表于《The Lancet Microbe》，为理解VOCs起源提供了直接证据。

研究采用多项关键技术：1）纵向样本采集策略（312-776天共8个时间点鼻咽/喉拭子）；2）基于Illumina平台的扩增子测序（平均深度>400×）；3）LoFreq变异检测（阈值0.1-0.99等位基因频率）；4）UShER系统构建全球传播树；5）ChimeraX可视化蛋白结构突变。通过比较基因组学和系统发育分析，结合GISAID数据库超800万序列比对，全面解析了病毒进化动力学。

主要研究发现

基因组进化特征
所有样本均属于B.1谱系，形成独立单系群。分子钟速率（6.74×10^-4 substitutions/site/year）与人群流行株相当，但呈现两阶段进化模式。值得注意的是，NSP6基因出现与奥密克戎相同的3氨基酸缺失（Ser106del），该突变可削弱I型干扰素应答。

刺突蛋白趋同进化
43个S蛋白突变中，12个位于VOCs特征位点。结构分析显示突变集中于表面区域（受体结合域RBD和N端域NTD），而蛋白核心保持稳定。特别引人注目的是，E484K（增强ACE2结合）和N679K（促进上呼吸道复制）等关键突变在宿主内反复出现，呈现负频率依赖性选择特征。

传播风险评估
通过UShER系统分析显示，18个固定突变中9个在GISAID数据库出现率<3%，且未发现传播链证据。独特性突变TAA28270T（全球仅另一例慢性感染报道）提示宿主适应性可能伴随传播力下降。

讨论与意义
这项研究首次完整记录了SARS-CoV-2在免疫缺陷宿主中超过750天的进化历程，揭示出与奥密克戎变异株惊人的趋同进化模式。特别是NSP6缺失和S蛋白多位点突变的同时出现，为"免疫抑制宿主起源假说"提供了迄今最有力的支持。研究同时发现，尽管病毒载量持续较高（Ct值18-23），但高度宿主适应的变异可能牺牲了传播效率，这解释了为何此类变异株需要通过重组等机制获得传播优势后才能引发流行。

该发现具有重要公共卫生意义：首先，强调了对HIV感染者等免疫缺陷人群实施ART治疗和SARS-CoV-2监测的紧迫性；其次，为疫苗设计提供了关键靶点信息（如S蛋白的E484和N679位点）；最后，建立的超长期感染进化模型为预测未来变异株出现提供了研究范式。随着全球免疫缺陷人群数量增加，这项研究警示我们需建立更完善的病原体进化监测网络，防止慢性感染成为新发变异株的"孵化器"。