SCNN1B基因突变致Liddle综合征的临床异质性：首例无高血压表型病例报道及系统综述

本刊推荐：研究人员针对Liddle综合征(LS)典型表型认知局限，通过报道首例携带SCNN1B p.Pro618Ser突变却无高血压的16岁患者，结合81例系统分析，揭示ENaC(上皮钠通道)β亚基变异类型与低钾血症严重程度、肾素-醛固酮抑制程度存在梯度关联，为基因导向的精准治疗提供新依据。

　　

在高血压诊疗领域，Liddle综合征(LS)长期被视为典型的"高血压-低钾血症-低肾素低醛固酮"三联征代名词。这种由SCNN1A/B/G基因突变导致的上皮钠通道(ENaC)功能亢进疾病，自1963年Liddle首次描述以来，临床认知始终被禁锢在固定范式内。然而近年越来越多的病例显示，部分基因确诊患者缺乏典型高血压表现，这种表型异质性背后的分子机制成为亟待破解的谜题。

川北医学院附属医院内分泌科的研究团队在《BMC Nephrology》发表了一项突破性研究。该团队报道了全球首例携带SCNN1B p.Pro618Ser突变却血压正常的16岁女性LS患者，其仅表现为严重低钾血症(2.2 mmol/L)伴肾素-醛固酮系统显著抑制。通过系统分析PubMed数据库收录的81例SCNN1B相关病例，研究人员首次绘制出基因型-表型关联图谱：错义突变占64.2%(52例)，移码突变28.4%(23例)，其中p.Pro616Leu等靠近PY基序的变异导致更严重低钾血症(血钾<2.8 mmol/L)，而p.Pro618His等远端变异患者可保持正常血钾。这一空间梯度规律揭示ENaC降解障碍程度与临床表现严重性直接相关。

研究采用外显子捕获(IDT xGen Exome Research Panel v1.0)联合Illumina NovaSeq测序技术，通过Sanger验证发现de novo突变。系统综述纳入28项研究，提取血压、电解质、肾素-醛固酮等数据，按ACMG标准进行变异致病性分级。

主要发现包括：

1. 病例特征：患者血钾2.2 mmol/L，醛固酮1.38 ng/dL，肾素活性<0.5 ng/mL/h，但24小时血压仅120/70 mmHg。基因检测显示SCNN1B c.1852 C>T(p.Pro618Ser)新生突变。

1. 突变谱系：81例患者中错义突变主要聚集于PY基序(Pro614-Pro618)，其中p.Pro618His最常见(12例)，而p.Pro616Leu患者血钾最低(1.8-2.7 mmol/L)。

2. 治疗反应：阿米洛利(10 mg/天)治疗10天后患者血钾恢复至3.78 mmol/L，所有病例中ENaC抑制剂均有效。

3. 机制推测：p.Pro618Ser可能部分保留NEDD4-2介导的通道降解，而p.Pro616Leu完全阻断泛素化途径，导致膜表面ENaC表达量差异。

这项研究颠覆了LS必须伴高血压的传统认知，提出"ENaC活性阈值"假说——当钠重吸收未达血压升高阈值时，可仅表现为电解质紊乱。临床实践中，对不明原因低钾血症青少年应考虑LS可能，尤其当肾素-醛固酮受抑制时。基因检测不仅能避免误诊为原发性醛固酮增多症，更能根据变异类型预测疾病进展并指导个体化用药。未来需扩大样本量探索修饰基因对表型的影响，特别是针对p.Pro618Ser等特殊变异的功能研究，将为ENaC调控机制提供新见解。