自驱动气体纳米马达集成微针用于黑色素瘤治疗：原位根除与转移抑制的双重作用

皮肤癌尤其是恶性黑色素瘤治疗面临药物递送效率低、穿透深度不足和远端转移抑制困难等挑战。研究人员开发了一种镁（Mg）微粒驱动的多响应性微针贴片（PGD/Mg MNs），通过气体推进机制增强皮下药物渗透，结合近红外（NIR）触发的光热疗法（PTT）和化疗药物阿霉素（DOX）诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并联合抗PD-1抗体（aPD-1）阻断免疫检查点，实现局部治疗激活系统性免疫应答，显著抑制远端肿瘤生长。该研究为黑色素瘤的微创治疗提供了新策略。

　　

皮肤癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中恶性黑色素瘤因其高侵袭性和易转移特性，晚期患者五年生存率极低。传统治疗手段如手术切除、化疗和免疫疗法存在创伤大、毒性强、药物穿透不足等局限。微针（MNs）技术虽能突破皮肤屏障实现无痛给药，但被动扩散模式难以覆盖深层肿瘤组织，且无法解决转移病灶问题。如何实现药物高效递送与系统性免疫激活的协同，成为黑色素瘤治疗的关键突破口。

华南理工大学的研究团队在《Materials Today Bio》发表了一项突破性研究，设计了一种集成气体纳米马达的多功能微针系统。该系统通过镁（Mg）微粒与组织液反应产生氢气（H₂）气泡作为驱动力，显著提升药物穿透深度；同时搭载具有pH/NIR双响应释放特性的锗纳米片（Ge NSs）负载阿霉素（DOX），结合光热疗法（PTT）诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并联合抗PD-1抗体（aPD-1）解除免疫抑制，最终通过局部治疗实现原发肿瘤清除和远端转移抑制的双重效果。

研究采用液相剥离法制备Ge NSs，经DSPE-PEG修饰后负载DOX构建PGD NSs；通过真空灌注将Mg微粒与PGD NSs整合至微针尖端；利用近红外激光（808 nm）触发光热效应和药物释放；通过流式细胞术检测树突状细胞（DCs）成熟和CD8⁺ T细胞浸润；采用RNA测序分析免疫调控通路。

2.1 Ge NSs的合成与表征
通过原子力显微镜（AFM）证实制备的Ge NSs厚度仅3.5 nm，X射线光电子能谱（XPS）显示PEG修饰有效抑制表面氧化。负载DOX的PGD NSs在pH 5.0环境下72小时释放率达56.3%，NIR照射后提升至80.5%，展现pH/NIR双重响应特性。

2.2 光热性能与药物释放
PG NSs光热转换效率高达48.6%，显著优于Fe₃O₄（40.75%）等材料。体外实验显示PGD NSs在NIR照射下5分钟内升温至53.2°C，可有效触发DOX释放。

2.3 微针性能表征
机械测试表明PGD/Mg MNs穿刺力达0.36 N/针，远超皮肤穿透阈值（0.098 N/针）。共聚焦成像显示Mg气泡驱动使荧光标记物渗透深度增加2.3倍，NIR照射后进一步扩展至600 μm。

2.4 体外抗肿瘤效应
CCK-8实验显示PGD MNs联合NIR照射使B16细胞存活率降至1%以下。JC-1染色证实线粒体膜电位显著下降，透射电镜观察到线粒体嵴断裂等凋亡特征。免疫荧光检测到钙网蛋白（CRT）暴露和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放，证实ICD效应。

2.5 体内治疗效果
小鼠模型显示PGD/Mg MNs（+）联合aPD-1/Mg MNs治疗组原发肿瘤抑制率达87%，远端肿瘤体积减少76%。流式检测显示肿瘤引流淋巴结中CD80⁺CD86⁺ DCs比例提升4.2倍，CD8⁺ T细胞浸润增加3.8倍。

2.6 免疫调控机制
RNA测序揭示治疗组MAPK和凋亡通路显著激活，Western blot显示Cleaved-Caspase3表达上调而Bcl-2下调。脾脏记忆T细胞（CD44⁺CD62L^-）比例增加，证实长效免疫记忆形成。

该研究创新性地将气体纳米马达与微针技术结合，突破了传统透皮给药深度限制，通过PTT-化疗-免疫治疗的三重协同，实现了"局部治疗，全身起效"的治疗范式。其设计的pH/NIR双响应系统为肿瘤微环境特异性给药提供了新思路，而Mg微粒驱动的主动递送机制可拓展至其他大分子药物（如mRNA疫苗）的输送领域。这种微创、高效且兼具经济性的治疗策略，为黑色素瘤临床转化提供了重要技术储备。