综述：UHRF1在免疫调控与疾病中的作用：机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了表观遗传调控因子UHRF1（含PHD和RING finger结构域的E3泛素连接酶）的双重生物学特性：既通过调控巨噬细胞、T/B淋巴细胞发育维持免疫稳态，又在癌症中呈现促瘤活性。文章创新性解析了其在自身免疫病中的保护机制与肿瘤微环境中的表观遗传（epigenetic）调控网络，为靶向治疗提供新视角。

　　

UHRF1的表观遗传调控核心作用
作为关键的"表观遗传读卡器"，UHRF1通过其PHD结构域识别组蛋白H3K9me3修饰，协同RING结构域介导DNA甲基转移酶DNMT1的泛素化降解，形成DNA甲基化-组蛋白修饰的闭环调控。这种独特机制在维持基因组稳定性中发挥核心作用，其异常激活可导致全基因组低甲基化（hypomethylation）和染色质重塑紊乱。

免疫调控的双刃剑特性
在先天免疫中，UHRF1通过调控TLR4/NF-κB信号通路影响巨噬细胞极化：敲除实验显示其可抑制M1型促炎表型，同时促进M2型抗炎因子IL-10分泌。适应性免疫方面，UHRF1通过T细胞受体（TCR）信号通路调控CD4⁺ T细胞分化，特别是抑制Th17细胞的过度活化，这解释了其在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中的保护作用。

肿瘤微环境中的黑暗面
在多种实体瘤中，UHRF1过表达通过表观遗传沉默抑癌基因（如p16^INK4a）促进肿瘤进展。最新研究发现其可通过调控PD-L1启动子区甲基化状态影响免疫检查点表达，形成"免疫逃逸-表观遗传调控"恶性循环。

治疗挑战与突破
当前靶向UHRF1的小分子抑制剂（如naphthoquinone衍生物）面临组织特异性递送难题。基因编辑技术（CRISPR/dCas9）联合表观遗传药物（DNMT抑制剂）的协同策略，可能成为突破肿瘤耐药的新方向。值得注意的是，针对自身免疫病的UHRF1激动剂开发仍需解决其潜在致癌风险这一悖论。