综述：铜稳态与铜死亡作为动脉粥样硬化的潜在干预策略

这篇综述深入探讨了铜（Cu）稳态失衡诱导的铜死亡（cuproptosis）在动脉粥样硬化（AS）中的关键作用，揭示了其通过多下游通路影响斑块内细胞功能与存活的机制。文章系统分析了铜伴侣蛋白、铜离子载体（copper ionophore）、CuO纳米颗粒及天然产物等调控策略的潜力，为AS的临床治疗提供了新思路。

　　

Abstract

动脉粥样硬化（AS）是一种以脂质堆积、纤维组织增生和内膜钙化为特征的血管病变，其发病机制复杂。近年研究发现，铜稳态失衡触发的铜死亡（cuproptosis）是AS细胞功能障碍的核心机制之一。铜死亡通过干扰线粒体代谢、引发蛋白质毒性应激等途径，显著影响斑块内巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的存活与功能。调控铜死亡可能成为AS临床干预的新策略。

Graphical Abstract

铜稳态失衡通过多种途径促进AS斑块内铜死亡的发生。铜伴侣蛋白（如ATOX1、CCS）的异常表达、游离铜离子（Cu²⁺）的积累以及铜依赖性酶（如LOX、SOD3）的功能紊乱共同构成了铜死亡的核心调控网络。值得注意的是，铜离子载体（如elesclomol）可特异性诱导铜死亡，而天然产物（如姜黄素）则通过螯合铜离子发挥保护作用。

关键调控机制

铜死亡在AS中的效应主要通过三条通路实现：

1. 线粒体代谢崩溃：过量Cu²⁺直接结合三羧酸循环中的脂酰化蛋白，导致铁硫簇蛋白（Fe-S）不稳定，引发线粒体呼吸链功能障碍。
2. 蛋白质毒性应激：铜离子与错误折叠蛋白（如APP、α-synuclein）结合形成不可溶聚集体，激活内质网应激（ERS）通路。
3. 氧化还原失衡：Cu⁺/Cu²⁺循环催化产生过量ROS，通过NF-κB通路加剧炎症反应。

潜在干预策略

1. 内源性代谢物：亚精胺通过抑制铜转运蛋白CTR1减少细胞内铜积累。
2. 纳米材料：CuO纳米颗粒可靶向递送铜离子至斑块巨噬细胞，但其治疗窗口需精确调控。
3. 天然产物：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过铜螯合作用降低血管内皮细胞铜死亡敏感性。

挑战与展望

尽管靶向铜死亡展现出治疗潜力，但铜离子的双刃剑效应（如促氧化与抗氧化平衡）、组织特异性递送技术以及跨物种机制差异仍是转化医学面临的主要挑战。未来研究需结合单细胞测序和类器官模型，进一步阐明铜死亡在AS不同病理阶段的时空特异性调控网络。