新型99mTc标记奥拉帕尼衍生物的开发与评价：一种用于PARP显像的SPECT探针

为解决传统18F标记PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）显像剂因高脂溶性导致的腹部非特异性摄取问题，江苏核医学研究所与江南大学联合团队开发了基于HYNIC（肼基烟酰胺）螯合技术的99mTc标记奥拉帕尼衍生物。该探针具有>90%的标记率、良好亲水性（logP=0.63）及特异性靶向能力，在MDA-MB-453乳腺癌模型中实现3.45%ID/g的肿瘤摄取，为临床PARP-1表达监测提供了更经济、可及的SPECT显像方案。

　　

在癌症精准治疗领域，PARP-1（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1）作为DNA损伤修复的关键靶点，其表达水平动态监测直接影响PARP抑制剂疗效预测。尽管¹⁸F标记的PET显像剂已展现潜力，但高脂溶性导致的腹部本底干扰（如小肠摄取高达36.7%ID/g）严重阻碍临床转化。更棘手的是，PET设备的高成本限制了其在资源有限地区的普及。面对这一双重挑战，江苏核医学研究所与江南大学的研究团队另辟蹊径，选择SPECT技术路线，通过创新性结构改造开发出新型^99mTc标记探针，相关成果发表于《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》。

研究团队采用三步关键技术：首先通过分子对接验证HYNIC-olaparib与PARP-1催化域的结合模式（K_d=83.8 nM）；其次以EDDA（乙二胺二乙酸）和tricine（三羟甲基氨基甲烷）为共配体，实现>90%放射化学产率的^99mTc标记；最后在MDA-MB-453乳腺癌模型（n=3）中完成药代动力学与显像验证。

研究结果

分子对接与亲和力验证
通过AutoDock Vina模拟显示，HYNIC-olaparib的氮杂环与PARP-1的GLY863形成双氢键（3.0?/3.2?），其肼基吡啶片段与ARG878产生3.1?强相互作用，SPR实验进一步证实结合力（K_d=83.8 nM）。

探针特性优化
[^99mTc][Tc-HYNIC/EDDA]-olaparib的logP值（0.63±0.25）显著低于传统¹⁸F探针（1.96），血清稳定性>90%（4小时）。放射性标记仅需15分钟，无需纯化步骤。

体内外靶向性验证
细胞实验显示60分钟摄取峰值（3.69%AD），奥拉帕尼阻断后下降70%（p<0.0001）。SPECT/CT显像中肿瘤摄取达3.45%ID/g（1小时），阻断组降至0.69%ID/g，证实特异性。肾脏摄取（7.11%ID/g）提示泌尿系排泄特征，显著降低肝脏本底（1.38%ID/g）。

药代动力学优势
分布半衰期（2.6分钟）与消除半衰期（20.7分钟）短于PET探针，肿瘤/肌肉比达22.30（2小时），优于[¹⁸F]奥拉帕尼（1.68）。

这项研究突破性地将PARP显像从PET拓展至SPECT领域，其快速标记、低成本（^99mTc发生器价格仅为PET示踪剂1/10）和优异信噪比特性，为卵巢癌、胰腺癌等腹膜转移瘤的检测提供新工具。尤其值得注意的是，探针在BRCA突变相关乳腺癌中的高摄取特性（3.45%ID/g），可能为PARP抑制剂疗效预测开辟无创评估路径。未来研究需在更大样本（当前n=3）中验证其在不同PARP-1表达水平肿瘤中的区分能力，并探索其治疗监测价值。