基于溶胶-凝胶技术的利奈唑胺阴道给药系统开发及其在耐药性传播感染防治中的应用研究

研究人员针对抗菌素耐药性(AMR)导致的性传播感染(STIs)治疗困境，开发了利奈唑胺(LzD)负载的温敏型阴道溶胶-凝胶给药系统。该研究通过优化泊洛沙姆407(P407)/泊洛沙姆188(P188)/羟丙甲纤维素(HPMC)复合体系，制备出具有适宜凝胶温度(26-28℃)、持续释放特性(72小时释放54-59%)和良好黏膜粘附性的制剂，体外实验证实其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药菌株具有显著抑制作用，为局部治疗耐药性STIs提供了新策略。

　　

性传播感染(STIs)正面临日益严峻的抗菌素耐药性(AMR)挑战，特别是淋病、衣原体等常见感染已出现对现有抗生素耐药的新菌株。这种状况导致治疗失败率升高、剂量需求增加和再感染风险上升，严重影响患者生殖健康和生活质量。更令人担忧的是，女性生殖道特殊的解剖结构使其更容易受到STIs的破坏性影响。然而，新抗生素研发速度远跟不上耐药性发展，迫切需要创新给药策略来应对这一公共卫生危机。

昆士兰大学药学院的研究团队将目光投向了具有独特抗菌机制的利奈唑胺(LzD)。这种恶唑烷酮类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成的起始步骤发挥作用，交叉耐药风险较低，近期研究还发现其对梅毒螺旋体(T. pallidum)有效。但现有LzD仅有口服和注射剂型，全身给药存在剂量高、副作用大等问题。为此，研究人员创新性地设计了一种阴道局部给药的溶胶-凝胶系统，旨在实现药物在感染部位的靶向递送和缓释，同时大幅降低用药剂量。

研究主要采用温敏凝胶制备与表征技术、体外释放评估、离体组织渗透实验和抗菌活性测试等方法。通过差示扫描量热法(DSC)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)进行药物-辅料相容性研究；采用流变学测试确定溶胶-凝胶转变温度(T_sol-gel)和储能模量(G')；使用Franz扩散池评估体外释放特性；通过牛阴道黏膜组织进行渗透和沉积研究；最后采用琼脂扩散法测定对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制效果。

材料与方法
研究选用P407/P188/HPMC复合体系，通过冷法制备LzD负载溶胶-凝胶。优化后的配方F10含20% P407、5% P188和0.1% HPMC，在pH 3.37的柠檬酸缓冲液中展现出理想的流变学特性。DSC和FTIR证实LzD与主要辅料相容，但与防腐剂对羟基苯甲酸甲酯(MP)可能形成低共熔混合物。

流变学特性
F10的T_sol-gel为26.44±0.32℃，37℃时G'达18993 Pa，模拟阴道液(SVF)稀释后仍保持>8000 Pa的凝胶强度。质地分析显示硬度5.67±0.29 N，黏附力0.11±0.04 N，符合阴道给药要求。

体外释放与稳定性
F10在72小时内释放54.15±1.69% LzD，符合Higuchi扩散模型。在2-8℃、室温和37℃下储存3个月，药物含量保持>90%，pH和流变学性质稳定。

离体组织渗透与沉积
与溶液对照组相比，F10显著降低药物渗透率(4.52% vs 69.69%)，但实现202.55±9.50 μg/g的组织沉积，证实其局部滞留优势。体外-离体释放参数高度相关(R²>0.95)。

生物相容性与抗菌活性
MTT实验显示20% F10处理的HeLa细胞存活率>70%。对MRSA(ATCC 43300)的抑菌圈达30.00±0.00 mm，优于标准LzD药敏片(24.33±0.16 mm)。

这项研究成功开发了一种具有临床转化潜力的LzD阴道溶胶-凝胶系统。其创新价值体现在：(1)首次将LzD应用于STIs的局部治疗，剂量仅为口服制剂的1/600；(2)温敏凝胶系统解决传统阴道制剂滞留时间短的问题；(3)低渗透高沉积特性实现精准局部治疗，减少全身副作用；(4)对耐药菌株保持活性，为AMR挑战提供新解决方案。该成果发表于《Journal of Pharmaceutical Investigation》，为耐药性STIs的防治提供了重要的剂型设计思路和实验依据。未来研究可进一步拓展至其他耐药性STIs病原体，并开展临床前药效学评价。