靶向肺驻留记忆CD4+ T细胞的疫苗平台为结核病防治提供新策略

研究人员针对结核病疫苗保护力不足的难题，开发了基于TLR3激动剂Nexavant(NVT)的肽疫苗平台。该研究通过筛选结核分枝杆菌ESAT-6、CFP-10和HspX抗原的CD4+ T细胞表位，经鼻内接种成功诱导肺驻留记忆T细胞(TRM)，在小鼠模型中展现出与BCG疫苗相当的抗结核保护效果。这项发表于《npj Vaccines》的成果为开发可吸入式结核疫苗提供了理论依据。

　　

结核病仍是全球最致命的传染病之一，而沿用百年的BCG疫苗对成人肺结核保护率波动在0-80%之间，对HIV感染者效果更有限。更棘手的是，结核分枝杆菌(Mtb)能抑制巨噬细胞凋亡实现胞内生存，现有疫苗难以诱导持久的黏膜免疫保护。面对这一困境，NA Vaccine Institute的研究团队另辟蹊径，将目光投向能快速响应呼吸道病原体的肺驻留记忆T细胞(TRM)。

研究人员采用表位延伸策略，从结核杆菌抗原ESAT-6、CFP-10和HspX中筛选出5个可结合多型HLA的CD4⁺ T细胞表位肽段，并采用结构明确的TLR3/RIG-I激动剂NVT作为佐剂。关键技术包括：通过ELISPOT验证表位肽在人PBMC中的反应性；利用流式细胞术分析小鼠肺组织TRM表型；建立气溶胶感染模型评估疫苗对H37Rv和HN878结核菌株的保护效果；通过BCG初免-肽苗加强方案探索协同效应。

Selection of MHC class II epitopes
通过免疫表位数据库筛选出ESAT-6、CFP-10和HspX的5个保守表位肽，序列与H37Rv毒株100%同源。

Verification of five peptide epitopes

24例结核感染者PBMC实验显示，5种肽混合(Pep 5')刺激的IFN-γ反应率高达95.8%，且强于传统TB Pepmix。健康供体经体外肽刺激后也产生特异性T细胞应答，证实表位的广泛反应性。

Evaluation in murine model

小鼠实验证实ESAT61/62能激活C57BL/6的CD4⁺ T细胞，且肽苗诱导的应答强于蛋白疫苗。

Protective efficacy

鼻内接种组肺组织CD4⁺ TRM(CD44⁺CD62L^-CD69⁺)数量显著增加，对H37Rv的肺部保护效果优于肌注组。

Comparison with BCG

两剂Pep 5'+NVT对高毒力HN878株的肺部保护效果与BCG相当，但未发现与BCG的协同效应。

这项研究开创性地证明：仅用2个CD4⁺ T细胞表位构建的肽疫苗，通过鼻内接种即可形成肺TRM，达到与含多表位的BCG相当的抗结核效果。其重要意义在于：1）突破传统疫苗依赖多抗原的局限；2）首次将TRM机制应用于慢性细菌性疾病防治；3）为开发无需冷链的可吸入式疫苗提供新思路。但需注意该疫苗在潜伏感染再激活模型中未显示优势，提示TRM可能主要参与早期防御。该平台技术有望拓展至其他呼吸道传染病疫苗研发。