NSD2通过整合素/FAK/AKT信号通路促进细胞趋硬性并驱动多囊肾病向肾小管囊性肾细胞癌转化的机制研究

来自中国的研究人员针对肾细胞癌(RCC)中NSD2表观遗传调控机制展开研究，发现NSD2通过转录激活整合素(Itga4/Itga11)-FAK/AKT信号通路，促进细胞趋硬性(durotaxis)并驱动Myc诱导的多囊肾病向肾小管囊性肾细胞癌(TCRCC)转化。该研究为NSD2高表达或扩增的TCRCC患者提供了潜在治疗靶点。

　　

在泌尿系统常见恶性肿瘤肾细胞癌(RCC)中，组蛋白甲基转移酶NSD2（又称WHSC1）作为H3K36特异性二甲基化修饰酶，其作用机制尚不明确。最新研究发现，NSD2在RCC组织中异常高表达且与患者不良预后显著相关。特别值得注意的是，该蛋白能驱动Myc诱导的多囊肾病向具有独特临床病理特征的罕见亚型——肾小管囊性肾细胞癌(TCRCC)转化。

通过构建肾脏特异性共过表达MYC和NSD2的转基因小鼠模型(KMN)，研究者观察到：6周龄小鼠即出现严重囊性病变，12周龄时完全进展为TCRCC。分子机制研究表明，NSD2通过转录上调整合素α4(Itga4)和整合素α11(Itga11)的表达，进而激活黏着斑激酶(FAK)/蛋白激酶B(AKT)信号轴。在聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)水凝胶硬基质培养实验中，NSD2过表达显著增强肿瘤细胞增殖能力。

治疗学实验显示，FAK信号抑制剂可有效缓解KMN小鼠的疾病表型，并在体外实验中逆转NSD2过表达引起的增殖增强效应。这项研究首次阐明NSD2通过整合素-Itga4/Itga11-FAK-AKT信号级联反应调控TCRCC发生的表观遗传机制，为开发针对NSD2异常活化患者的精准治疗方案提供了理论依据。