靶向谷氨酰胺酶代谢通路协同帕博西尼克服结直肠癌获得性耐药的研究

这篇研究深入探讨了CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）与谷氨酰胺酶抑制剂特拉格列司他（Telaglenastat）联合治疗的协同机制，揭示了结直肠癌细胞通过上调谷氨酰胺代谢（GLS1）逃逸CDK4/6抑制的关键耐药途径。研究通过多组学分析证明，双药联用可阻断代谢重编程（如OXPHOS和MYC通路激活），并在体内外显著抑制肿瘤生长，为克服靶向治疗耐药提供了新策略。

　　

代谢靶点与耐药机制的突破性发现

谷氨酰胺酶作为帕博西尼耐药的关键代谢靶点
结直肠癌细胞对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的耐药机制复杂，其中代谢调控因子谷氨酰胺酶（GLS1）的上调尤为突出。研究团队通过系统性分析发现，帕博西尼单药治疗虽能初期抑制肿瘤生长，但残余细胞通过激活谷氨酰胺分解和氧化磷酸化（OXPHOS）实现逃逸。而选择性GLS1抑制剂特拉格列司他则能特异性阻断这一适应性反应，双药联用展现出显著的协同效应（CI<0.3）。

互补代谢响应的多维度验证
体外实验显示，帕博西尼处理96小时后，HCT116细胞的葡萄糖和谷氨酰胺摄取率分别增加1.8倍和2.3倍，伴随TCA循环中间产物积累。而特拉格列司他单药则显著降低OXPHOS通量（下降40%）和糖酵解活性。联合治疗通过双重抑制使细胞周期阻滞在G₁期的比例达78%，较单药提升1.5倍。值得注意的是，长期帕博西尼耐药细胞的GLS1依赖性是亲代细胞的3倍，且α-酮戊二酸（α-KG）补充可完全逆转联合治疗的杀伤效果。

体内模型的转化医学价值
在NOD SCID小鼠移植瘤模型中，双药联用使肿瘤体积缩小65%（p<0.001），且显著降低Ki67⁺细胞比例（42% vs 对照组78%）。转录组分析揭示，联合治疗特异性下调MYC靶基因（如ODC1、SRM）和PRMTs甲基化酶家族，同时诱导衰老相关分泌表型（SASP）。代谢组学进一步显示，双药组肿瘤的氨基酸池缩减50%，而鞘磷脂类物质增加2.1倍，提示膜脂重构与增殖停滞相关。

基因组尺度代谢模型的创新应用
通过qM²TA算法整合多组学数据，研究首次量化了代谢通量变化：帕博西尼使OXPHOS通量增加1.4倍，而特拉格列司特使核苷酸合成通量提升1.7倍。联合治疗则使糖酵解和PPP通路通量降低至对照组的60%。靶点预测分析发现，112个帕博西尼适应性代谢基因可被特拉格列司他调控，包括关键酶IDH2和GLUD1。

临床耐药基因的交叉验证
研究团队将发现与PALOMA-2/3临床试验数据关联，证实PRMT1和CARM1表达与CDK4/6i耐药基因（如CCNE1、PLK1）显著正相关（r>0.6）。体外实验进一步证明，I型PRMT抑制剂GSK3368715与帕博西尼联用可使耐药细胞的IC₅₀降低5倍，为临床转化提供新思路。

结论与展望

该研究不仅阐明谷氨酰胺代谢在CDK4/6i耐药中的核心地位，更通过创新性的多组学整合策略，证明双靶点抑制可持久重塑肿瘤代谢谱。ex vivo培养的残余肿瘤细胞即使脱离药物压力仍保持低代谢表型，暗示表观遗传修饰可能参与耐药逆转。这些发现为结直肠癌乃至其他实体瘤的联合治疗方案设计提供了理论基石。