基因突变累积驱动信号通路异常预测胶质瘤患者生存：聚焦自噬-动物、黏着斑和神经活性配体-受体相互作用通路

本研究针对胶质瘤靶向治疗和免疫治疗临床失败困境，通过整合TCGA等多中心队列数据，首次构建基于自噬-动物(autophagy-animal)、黏着斑(focal adhesion)和神经活性配体-受体相互作用(neuroactive ligand-receptor interaction)通路的生物通路评分(BPS)模型，揭示突变累积导致的通路异常通过改变肿瘤免疫微环境(TIME)和细胞增殖通路影响患者无进展生存期(PFS)，为胶质瘤精准治疗提供新靶点。研究发表于《Scientific Reports》。

　　

在神经肿瘤领域，胶质瘤的治疗始终面临严峻挑战。尽管世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类不断更新分子标志物，从2016版到第五版(WHO CNS5)，但患者生存期改善有限。更令人沮丧的是，针对表皮生长因子受体(EGFR)的depatuxizumab mafodotin、靶向EGFRvIII的rindopepimut疫苗，乃至PD-1抑制剂nivolumab(CheckMate-143)等明星药物，在胶质瘤临床试验中接连折戟。这些失败促使科学家思考：除了单个驱动基因突变，是否应该从更高维度的通路层面理解胶质瘤的异质性？

湖北省妇幼保健院麻醉科的研究团队另辟蹊径，将目光投向基因突变累积对信号通路的系统性影响。通过分析TCGA等数据库中1148例胶质瘤患者的基因组和临床数据，研究人员采用个体通路突变扰动(iPMP)算法量化123条通路的异常程度，最终锁定三条与无进展生存期(PFS)显著相关的关键通路：自噬-动物、黏着斑和神经活性配体-受体相互作用通路。基于这三条通路构建的生物通路评分(BPS)模型，在多个独立队列中成功预测患者预后，为破解胶质瘤治疗困境提供了新视角。

研究主要运用四种关键技术：1)采用PMAPscore R包计算123条通路的活性评分；2)通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)和癌症-免疫循环分析评估肿瘤免疫微环境；3)利用TCGA、惠州中心医院和cBioPortal(Glioma mskcc 2019)三个独立队列进行模型构建与验证；4)应用多重免疫荧光技术检测PD-1/PD-L1蛋白表达。

通路异常与生存预后
通过多因素Cox回归分析确定三条关键通路，构建的BPS模型(BPS=0.09自噬-动物+0.11黏着斑+0.22*神经活性配体-受体相互作用)在TCGA队列中显示出卓越的预后区分能力，最佳截断值0.45将患者分为高低风险组。验证队列证实，低BPS组患者PFS和总生存期(OS)显著延长，且年轻、低级别胶质瘤(LGG)和IDH1突变比例更高。

突变特征与通路调控
高频突变基因呈现组间差异：PTEN、TTN和EGFR在高BPS组突变率显著升高，而TP53、IDH1和ATRX却在低BPS组更常见。这些差异突变导致三条通路活性评分在高低BPS组间存在显著差异，其中黏着斑通路受PTEN、EGFR和PIK3CA等基因突变激活，促进肿瘤细胞迁移和增殖。

肿瘤免疫微环境特征
尽管高BPS组浸润更多活化CD4⁺/CD8⁺ T细胞、树突细胞和自然杀伤细胞，但免疫抑制细胞(MDSC、Treg)和检查点分子(PD-1、PD-L1、TIM-3)的同步升高形成"高浸润-强抑制"的 paradoxical状态。免疫荧光证实PD-1/PD-L1蛋白在高BPS组显著上调，这解释了为何该组患者对免疫治疗反应不佳。

差异基因与潜在应用
通过分析1058个差异表达基因(DEGs)，发现高BPS组富集于细胞周期、p53信号通路等增殖相关通路，而低BPS组在神经活性配体-受体相互作用通路显著活跃。有趣的是，七氟醚麻醉的胶质瘤患者同样显示该通路激活，提示低BPS患者或能从七氟醚麻醉中获益。

这项研究突破了传统驱动基因研究的局限，首次从通路扰动角度系统阐释了胶质瘤预后差异的机制。BPS模型不仅具有多队列验证的稳健性，其揭示的"高免疫浸润伴随强免疫抑制"微环境特征，为理解胶质瘤免疫治疗失败提供了新解释。更值得关注的是，研究发现麻醉药物选择可能与特定通路亚型患者的预后相关，这为围手术期管理提供了分子依据。未来研究可进一步探索针对这三条通路的联合干预策略，或将成为改善胶质瘤治疗效果的新突破口。