综述：结直肠癌转移和进展中的上皮-间质转化：分子机制与治疗策略

这篇综述系统阐述了上皮-间质转化（EMT）在结直肠癌（CRC）转移中的核心作用，揭示了其通过转录因子（如SNAIL/ZEB/TWIST）、表观遗传修饰和非编码RNA等复杂网络调控侵袭性表型，并探讨了靶向EMT克服化疗耐药和抑制转移的临床潜力。文章整合了Wnt/β-catenin、TGF-β等关键通路与肿瘤微环境（TME）的互作机制，为开发新型生物标志物和联合治疗策略提供了理论框架。

　　

上皮-间质转化（EMT）的基础特征

EMT是上皮细胞通过动态可塑性获得间质表型的生物学过程。在结直肠癌（CRC）中，这一转化表现为E-钙黏蛋白（E-cadherin）下调与N-钙黏蛋白（vimentin）等间质标记物上调的"钙黏蛋白转换"，伴随细胞骨架重组和运动能力增强。值得注意的是，EMT并非全或无状态，而是存在部分EMT（partial EMT）或混合表型，这种可塑性（epithelial-mesenchymal plasticity, EMP）赋予肿瘤细胞适应微环境变化的生存优势。

EMT的分子调控网络

核心转录因子：SNAIL家族（Snail/Slug）通过锌指结构域结合E-box沉默CDH1基因；ZEB1/2与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共抑制上皮基因；TWIST1则通过NuRD复合物或BRD8染色质重塑双向调控靶基因。这些EMT-TFs形成冗余而特异的调控网络——例如ZEB2与TWIST1协同招募PRMT5/NuRD复合物实现E-cadherin的表观沉默。

翻译后修饰：EMT-TFs的稳定性受泛素化精细调控。FBXW7促进ZEB2降解而USP10通过去泛素化稳定ZEB1；GSK-3β介导的Snail磷酸化则触发其蛋白酶体降解。此外，SUMO化修饰通过增强EZH2活性促进EMT进程。

非编码RNA：miR-200家族与ZEB1/2形成双向负反馈环路，而lncRNA如HOTAIR通过招募SNAIL抑制HNF4α表达。外泌体miR-27b-3p则通过RASA1下调增强血管通透性，促进CRC血行转移。

关键信号通路：

• Wnt/β-catenin：APC突变导致β-catenin核转位，激活LEF1/SNAIL1轴。circRNA has_circ_0009092通过吸附miR-665抑制该通路。
• TGF-β：SMAD4突变体通过SLC14A1稳定TβRII，形成促转移正反馈。lncRNA TUG1敲除可阻断TGF-β诱导的TWIST1上调。
• PI3K/AKT：ECM1通过AKT/GSK3β/Snail轴驱动EMT，而m6A甲基化酶METTL14缺失通过SOX4 mRNA稳定性增强该通路活性。

EMT驱动转移的生物学过程

EMT贯穿CRC转移级联反应全过程：原发性肿瘤边缘的EMT细胞通过MMP-9降解基底膜；血栓调节蛋白（thrombin）通过HIF-1α/TWIST轴促进血管内渗；循环肿瘤细胞（CTCs）的EMT特征与化疗耐药显著相关。值得注意的是，转移灶定植需要间质-上皮转化（MET）逆转，这种表型转换的时空特异性给治疗带来挑战。

肿瘤干细胞（CSCs）关联：TM4SF1通过Wnt/β-catenin/SOX2轴同时激活EMT和干性；CAF来源的外泌体miR-92a-3p可共诱导两者。SOX2-β-catenin/Beclin1自噬通路则构成EMT-干性-耐药的三元调控枢纽。

代谢重编程：EMT细胞偏好糖酵解（Warburg效应），核PKM2与TGIF2/HDAC3复合物协同抑制E-cadherin；ACSL3通过脂肪酸氧化（FAO）维持氧化还原稳态，而酸性微环境通过TGF-β2/CD36促进脂滴蓄积。

临床转化前景

动态监测：Snail-1免疫组化评分联合CTC的EMT特征可预测CRC患者生存；外泌体lncRNA SNHG3通过hnRNPC稳定β-catenin mRNA，成为潜在液体活检靶点。

治疗抵抗：ZEB2通过ERCC1介导的核苷酸切除修复（NER）导致奥沙利铂耐药；IL-23/STAT3通路激活EMT并招募MDSC形成免疫抑制微环境。

干预策略：

• 通路抑制剂：Galunisertib（TGF-βRI）、Tegavivint（β-catenin）处于临床试验阶段
• 表观调控：伏立诺他（HDAC抑制剂）可恢复miR-200表达
• 代谢干预：紫草素纳米粒靶向PKM2抑制糖酵解和EMT
• 联合治疗：西妥昔单抗（EGFR）与EMT抑制剂联用可延缓获得性耐药

未来需开发实时监测EMT状态的动态生物标志物，并探索针对混合EMT状态的特异性靶点。通过整合微环境调控、代谢干预和免疫治疗，有望突破CRC转移的治疗瓶颈。