综述：骨重塑中新兴的调控性细胞死亡机制：解码铁死亡、铜死亡、二硫化物死亡和泛凋亡作为骨骼疾病的治疗靶点

这篇综述系统阐述了骨重塑中四种新型调控性细胞死亡(RCD)机制——铁死亡(ferroptosis)、铜死亡(cuproptosis)、二硫化物死亡(disulfidptosis)和泛凋亡(PANoptosis)的分子机制及其在骨质疏松(OP)、牙周炎等骨骼疾病中的治疗潜力。作者深入分析了金属离子代谢失衡（如Fe2+/Cu+）、关键靶点（GPX4/FDX1/SLC7A11）和通路（NRF2/HIF-1α）的调控网络，提出了多靶点联合治疗的创新策略。

　　

骨重塑中的细胞死亡新机制

骨组织通过成骨细胞(osteoblast)和破骨细胞(osteoclast)的协同作用维持动态平衡。近年研究发现，铁死亡、铜死亡、二硫化物死亡和泛凋亡四种新型调控性细胞死亡(RCD)模式在骨代谢疾病中扮演关键角色。

铁死亡：铁依赖的骨细胞危机

铁死亡以铁离子(Fe²⁺)堆积和脂质过氧化为特征。在骨质疏松中，ACSL4介导的脂质过氧化加剧骨流失，而GPX4缺失直接导致成骨细胞死亡。有趣的是，铁螯合剂通过抑制Fenton反应反而促进骨再生。破骨细胞前体对TXNRD1抑制剂异常敏感，这与其高线粒体活性和NFATc1调控的SLC7A11表达相关。

铜死亡：线粒体的铜离子风暴

铜死亡由铜离子(Cu⁺)在线粒体异常积累触发。FDX1将Cu²⁺还原为更具毒性的Cu⁺，导致脂酰化DLAT蛋白聚集。骨组织含全身2/3的铜，铜缺乏会同时减少成骨和破骨细胞数量，而铜过量则通过ROS抑制间充质干细胞(MSCs)向成骨细胞分化。铜掺杂生物材料在促进成骨同时展现抗菌特性，凸显其治疗潜力。

二硫化物死亡：葡萄糖饥饿的致命陷阱

SLC7A11过表达在葡萄糖缺乏时引发NADPH耗竭，导致胱氨酸堆积和肌动蛋白网络二硫键异常。研究发现破骨细胞前体对此死亡模式特别敏感，靶向TXNRD1可选择性清除过度活跃的破骨细胞前体而保留成熟细胞，为骨稳态调控提供新思路。

泛凋亡：炎症性死亡的终极形态

泛凋亡整合了细胞焦亡(pyroptosis)、凋亡(apoptosis)和坏死性凋亡(necroptosis)特征。在骨炎症中，ZBP1和AIM2等传感器组装PANoptosome复合体，通过CASPASE-1/3/8级联放大炎症反应。lncRNA MIR17HG和miR-18a-5p被证实可调控这一过程，影响成骨分化。

治疗策略的创新突破

针对四种RCD的干预策略各具特色：

• 铁死亡：褪黑素通过激活NRF2/HO-1通路改善糖尿病骨质疏松
• 铜死亡：四硫钼酸(TTM)通过恢复自噬流减轻牙周炎
• 二硫化物死亡：山奈酚(kaempferol)下调RPN1表达改善骨微结构
• 泛凋亡：Apelin-13通过三重调控自噬/凋亡/炎症保护骨组织

该领域仍存在关键科学问题：肠道菌群来源的铁/铜是否调控骨死亡通路？衰老骨细胞是否更易发生泛凋亡？未来需开发骨靶向纳米载体实现精准递送，并探索天然化合物如姜黄素衍生物的多靶点调控价值。