舌肌细胞在舌鳞癌微环境中向癌症相关成纤维细胞转分化的机制研究

本研究针对舌鳞状细胞癌(TSCC)微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的来源问题，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和谱系追踪技术，首次揭示了舌肌细胞(TMCs)在TSCC诱导下可转分化为CAFs的关键机制。研究人员发现IL-17a信号通路在此过程中起核心调控作用，并鉴定出Thbs1、Crabp1、Ifi205和Cxcl5四个标志基因。该研究为理解TSCC微环境重塑提供了新视角，并为靶向CAFs转化的治疗策略开发奠定基础。

　　

舌鳞状细胞癌(TSCC)作为头颈部最常见的恶性肿瘤之一，其独特的肿瘤微环境(TME)特征一直是研究难点。有趣的是，虽然舌体主要由抗肿瘤的骨骼肌组成，晚期TSCC却呈现出富含癌症相关成纤维细胞(CAFs)的促癌微环境。这种从抑癌到促癌微环境的戏剧性转变背后隐藏着什么机制？中山大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究给出了突破性答案。

传统观点认为骨骼肌是肿瘤转移的"禁区"，但临床观察发现晚期TSCC患者的舌肌纤维几乎被CAFs完全取代。这种矛盾现象促使研究人员提出大胆假设：舌肌细胞可能在TSCC影响下发生了转分化。为验证这一假说，研究团队构建了4-硝基喹啉-1-氧化物(4-NQO)诱导的TSCC小鼠模型，结合单细胞转录组分析和谱系追踪技术，首次绘制了舌肌细胞向CAFs转化的动态图谱。

研究采用了多项关键技术：1)建立4-NQO诱导的TSCC小鼠模型模拟疾病进展；2)利用转基因小鼠进行谱系追踪实验；3)采用scRNA-seq解析不同阶段TSCC的细胞异质性；4)开发多基因敲除类器官模型(Tp53/Cdkn2a双敲除等)模拟肿瘤发展阶段；5)通过IL-17a抑制剂干预实验验证关键通路。

舌肌不利于TSCC生长
通过共培养实验发现，舌肌细胞能显著抑制TSCC细胞增殖。免疫组化显示患者TSCC标本中PDGFRβ⁺ CAFs富集而MyHC⁺肌细胞减少，提示微环境重塑。

TSCC细胞诱导舌肌细胞转分化为CAFs
非接触共培养30天后，舌肌细胞出现成纤维细胞形态，CAF标志物(FAP、Vimentin)表达上调而肌源性标志物(MyHC、Desmin)下降。这些转分化细胞(t-TMCs)表现出CAF典型特征：分泌MMP-2/9、促进肿瘤侵袭。

4-NQO诱导TSCC小鼠模型重现CAFs增加
scRNA-seq分析21,136个细胞，发现晚期TSCC中肌细胞簇(4,8)减少而CAF亚群(2,7,9,14)增加。轨迹分析显示簇8(肌细胞)是CAF分化的起点。

TMCs转分化中的关键基因
鉴定出Thbs1、Crabp1、Ifi205和Cxcl5四个CAF标志基因。过表达这些基因的舌肌细胞获得促瘤能力，其中Thbs1^high mTMCs促侵袭效果最显著。

抑制TMCs-CAFs转分化延缓TSCC进展
IL-17a在TSCC细胞中特异性表达。使用抑制剂Secukinumab处理可保留舌肌细胞特性，小鼠模型显示肿瘤体积缩小51.3%。

这项研究首次阐明舌肌细胞通过IL-17a依赖途径转分化为CAFs的机制，解开了TSCC微环境重塑之谜。发现的四个标志基因为CAFs亚型分型提供新依据，而IL-17a抑制策略为靶向肿瘤微环境的治疗开辟新途径。该成果不仅对理解TSCC进展具有重要意义，也为其他肌组织相关肿瘤的研究提供了范式。Weifan Lin等研究人员的工作提示，靶向肿瘤-基质细胞互作可能成为突破传统治疗瓶颈的关键。