综述：透明细胞肾细胞癌的免疫学特征及对免疫检查点抑制剂的耐药机制

这篇综述系统探讨了透明细胞肾细胞癌（ccRCC）独特的免疫微环境特征，揭示了其对抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICIs）产生内在性和获得性耐药的多重机制，包括肿瘤细胞固有特征（如低肿瘤突变负荷TMB）和免疫细胞功能失调（如T细胞浸润与疗效不匹配），为开发新型联合治疗策略提供了理论依据。

　　

免疫治疗的困境与突破

Abstract
免疫治疗的出现显著改善了透明细胞肾细胞癌（clear-cell renal-cell carcinoma, ccRCC）患者的生存预后。作为转移性ccRCC治疗的基石，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）却面临着严峻挑战：约半数患者无应答，长期缓解者更少。这种治疗困境背后，隐藏着ccRCC迥异于其他免疫治疗敏感肿瘤的独特免疫学特征。

"冷肿瘤"的热伪装
ccRCC呈现令人费解的免疫学悖论：在所有肿瘤类型中表现出最高水平的T细胞浸润，但这种浸润与ICIs疗效却无明确相关性。单细胞测序研究揭示，这些浸润T细胞多呈现耗竭表型（如高表达PD-1、TIM-3等抑制性受体），且缺乏有效的细胞毒性功能。更特殊的是，ccRCC的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）显著低于黑色素瘤等免疫治疗敏感肿瘤，导致新抗原呈递不足——这解释了为何TMB在此癌种中失去预测价值。

耐药的双重防线
耐药机制可分为内在性和获得性两类。肿瘤细胞通过HIF-2α/VEGF通路维持免疫抑制微环境，同时上调CD70-CD27共刺激信号诱导T细胞凋亡。微环境中的髓系来源抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子建立物理和生化屏障。值得注意的是，ccRCC特有的染色体3p缺失会导致PBRM1等表观遗传调控因子缺失，进而影响干扰素信号通路（IFN-γ/STAT1）的激活。

破局之道
联合策略展现曙光：VEGFR抑制剂通过血管正常化改善T细胞浸润，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可恢复MHC-I类分子表达。针对TIM-3/LAG-3等新型检查点的双特异性抗体正在临床试验中。液体活检技术（如ctDNA检测）为动态监测耐药克隆演化提供了新工具。

未来展望
深入解析ccRCC免疫编辑的动态过程，开发反映肿瘤-免疫相互作用的功能性生物标志物（如TCR克隆性分析），将是克服耐药的关键。通过跨癌种比较免疫学特征，或能发现ccRCC特有的治疗靶点，最终实现精准免疫治疗。