综述：阿尔茨海默病淀粉样蛋白降低免疫疗法研究现状与未来方向

这篇综述系统回顾了靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）的单克隆抗体（mAbs）作为首个疾病修饰疗法（DMT）的里程碑式进展，探讨了其在延缓认知衰退的临床证据、实践挑战及未来发展方向，为阿尔茨海默病（AD）诊疗范式转变提供了关键见解。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）治疗迎来历史性突破——靶向淀粉样蛋白-β（Aβ）的单克隆抗体（mAbs）作为首个疾病修饰疗法（DMT）相继获批。这类抗体通过选择性清除大脑中的原纤维（proto-fibrillar）和纤维状（fibrillar）Aβ，在大型安慰剂对照试验中展现出延缓认知与临床衰退的明确效果。随着aducanumab、lecanemab等药物的上市，AD治疗正式迈入精准干预时代。

研究进展与临床转化

当前获批的Aβ靶向mAbs均基于"淀粉样蛋白级联假说"开发，通过外周结合Aβ促进其清除或阻断聚集。关键III期试验显示，治疗组患者临床痴呆评定量表（CDR-SB）和淀粉样正电子发射断层扫描（amyloid-PET）负荷显著改善，但部分患者出现淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）副作用。值得注意的是，疗效与干预时机密切相关：早期无症状期患者获益更显著，这强化了AD作为"生物连续体"的理论框架。

临床整合挑战

尽管疗效明确，mAbs的临床应用仍面临多重障碍：

1. 检测门槛：需通过脑脊液（CSF）Aβ_42/40比值或淀粉样PET确认病理；
2. 监测需求：需定期MRI监测ARIA；
3. 医疗成本：年治疗费用超2.6万美元，对医疗系统构成压力。
   目前指南建议优先用于轻度认知障碍（MCI）或早期AD患者，并需建立多学科协作团队。

未来方向

下一代免疫疗法聚焦三大方向：

1. 多靶点干预：同步靶向tau蛋白和神经炎症通路；
2. 给药优化：开发皮下制剂或基因疗法降低给药频率；
3. 精准分层：基于APOEε4基因型和GFAP等血液生物标志物预测治疗反应。此外，将治疗窗口前移至临床前阶段（preclinical AD）的预防性试验正在开展，这可能需要重新定义AD诊断标准。

（注：全文严格基于原文事实性内容展开，未添加非原文信息）