综述：弥漫型胃癌的免疫治疗：挑战与新途径

这篇综述系统探讨了弥漫型胃癌(DGC)对免疫治疗(ICI)的耐药机制，指出其冷肿瘤免疫微环境(TIME)特征（低TMB、抗原提呈缺陷、WNT/β-catenin通路激活及丰富间质）是疗效不佳的核心原因。作者提出通过促进免疫循环（如HIPEC联合治疗）、生物标志物分层（PD-L1/MSI-H）及靶向新靶点（Claudin 18.2-CAR-T）等策略突破耐药瓶颈，为DGC精准免疫治疗提供路线图。

　　

弥漫型胃癌的免疫治疗：挑战与新途径

概述

弥漫型胃癌(DGC)占胃癌病例的30%-40%，其发病率未随幽门螺杆菌(H. pylori)防控而下降，反而因侵袭性强、预后差成为临床难题。与肠型胃癌(IGC)相比，DGC对化疗、靶向治疗及免疫治疗普遍耐药，5年生存率不足20%。近年研究发现，DGC独特的组织学特征（如低肿瘤突变负荷TMB、E-cadherin缺失）和分子机制（RHOA突变、CLDN18-ARHGAP融合）共同塑造了"冷"肿瘤免疫微环境，导致免疫检查点抑制剂(ICI)疗效有限。

耐药机制解析

冷TIME的四大屏障

1. 抗原缺陷：DGC中基因组稳定型(GS)占比高，TMB仅为IGC的1/3，且错配修复缺陷(dMMR)发生率<3%。单细胞测序显示，DGC腹膜转移灶中T细胞耗竭标志物(PD-1⁺LAG-3⁺)显著上调。
2. 信号通路异常：CDH1突变导致β-catenin核转位激活WNT通路，诱导上皮-间质转化(EMT)；RHOA突变通过YAP1-PI3K-AKT级联抑制T细胞浸润。
3. 间质屏障：TGF-β驱动的癌相关成纤维细胞(CAF)占肿瘤体积50%以上，形成物理屏障并分泌IL-6等免疫抑制因子。
4. PD-L1低表达：DGC患者PD-L1 CPS≥5比例仅28.75%（IGC为64.38%），且IFN-γ信号通路活性降低。

临床证据与困境

关键试验数据

• 一线治疗：KEYNOTE-859中DGC组OS的HR=0.76，但PFS改善未达显著性（HR=0.85）。CheckMate 649显示PD-L1^high（CPS≥5）DGC患者才能从nivolumab联合化疗中获益。
• 二线治疗：ATTRACTION-2的DGC亚组OS HR=0.75，但95%CI跨过1.0（0.54-1.05）。
• 新辅助治疗：KEYNOTE-585中DGC患者病理完全缓解(pCR)率不足5%，显著低于IGC。

突破方向

三重革新策略

1. 免疫循环激活：

   • 腹腔热灌注化疗(HIPEC)可诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，临床前模型显示其能使腹膜转移灶中CD8⁺T细胞浸润增加3倍。
   • 溶瘤病毒疗法通过激活STING通路逆转TIME免疫抑制。

2. 精准分层治疗：

   • Claudin 18.2靶向CAR-T在DGC的ORR达48.6%，其中>40%响应持续≥6个月。
   • 多组学分析发现CDH1^-/RHOA^mut亚群对TGF-β抑制剂敏感。

3. 间质重塑：

   • 靶向CAF的FGFR2-IIIb抗体可减少纤维间质50%，增强PD-1抗体渗透性。
   • 表观遗传药物地西他滨能上调DGC中MHC-I表达水平2.1倍。

未来展望

DGC的免疫治疗需从"一刀切"转向多维度干预：通过时空组学解析TIME动态演变，开发针对Claudin 18.2/FGFR2-IIIb/MET的下一代细胞疗法，并探索腹腔局部免疫调节的创新递送系统。当前ATTRACTION-5等辅助治疗试验的失败提示，针对DGC的免疫治疗策略需更早介入（如癌前病变阶段）并整合分子分型指导的联合方案。