综述：疼痛与物质使用障碍的神经生物学交汇：聚焦于阿片能和中脑边缘回路

这篇综述深入探讨了慢性疼痛与物质使用障碍（SUD）的神经生物学交汇机制，聚焦于阿片能系统（μ/δ/κ受体）和中脑边缘多巴胺回路（VTA-NAc通路）的共病基础。通过整合分子（CREB/ΔFosB/BDNF）、环路（杏仁核-PFC-LC）和理论模型（负强化/稳态负荷），为开发双靶点疗法（如丁丙诺啡）和非成瘾性镇痛药提供了理论依据。

　　

引言

慢性疼痛与物质使用障碍（SUD）的共病现象已成为全球公共卫生危机。流行病学数据显示，52%-74%的SUD患者伴有慢性疼痛，而慢性疼痛人群的SUD患病率高达17.6%。这种双向关联源于共享的神经生物学机制，尤其是阿片能系统和中脑边缘奖赏环路的异常。

理论模型

稳态负荷与对抗过程理论揭示了长期应激导致的神经适应性失调：慢性疼痛和药物滥用均会引发中脑边缘多巴胺系统（VTA-NAc）和扩展杏仁核的功能紊乱，伴随HPA轴亢进。负强化模型则解释了为何患者从追求快感（正强化）转变为逃避戒断性痛觉过敏（OIH）和情感痛苦（hyperkatifeia）。

关键神经环路

• 阿片能系统：μ受体（MOR）介导镇痛与成瘾，κ受体（KOR）通过强啡肽诱发厌恶和痛觉敏化，δ受体（DOR）则参与情绪调节。内源性阿片肽（β-内啡肽/脑啡肽/强啡肽）的失衡是共病核心。
• 中脑边缘通路：慢性疼痛导致VTA多巴胺神经元活动抑制，NAc区ΔFosB积累，使自然奖赏敏感性降低而药物奖赏效应增强。
• 其他脑区：杏仁核调控疼痛情感维度并促进药物渴求，LC去甲肾上腺素能紊乱加剧痛觉传导，PAG则通过下行抑制系统被阿片类药物劫持。

分子机制

• 转录调控：CREB在慢性疼痛和SUD中均被激活，上调BDNF表达导致突触强化；ΔFosB则在NAc持续积累，驱动成瘾相关基因表达。
• 神经可塑性：NMDA受体介导中枢敏化，cAMP通路上调与阿片耐受直接相关。

治疗展望

临床需双管齐下：

1. 药物开发：κ受体拮抗剂（如nor-BNI）缓解情感障碍，双酶抑制剂（DENKIs）延长脑啡肽镇痛，低剂量纳曲酮调节神经炎症。
2. 精准医学：OPRM1基因分型指导阿片用药，fMRI标记前额叶-边缘系统连接障碍以筛选rTMS适应症。

结论

破解疼痛-成瘾恶性循环需靶向共享机制。未来需开发非成瘾性镇痛药（如靶向KOR或DOR的变构调节剂），并通过神经影像学生物标志物实现分层治疗。这一神经生物学框架为共病管理提供了变革性视角。