基于整合计算方法的靶向三阴性乳腺癌铁死亡调控小分子化合物发现

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗困境，通过整合生物信息学与计算药理学方法，筛选出靶向MAPK1介导铁死亡通路的关键化合物。研究人员鉴定出7个枢纽基因(KRAS、PKM等)，经分子对接验证DHEA、甘草次酸和紫草素等三种化合物具有最佳结合活性，为开发新型TNBC靶向治疗策略提供理论依据。

　　

乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)正成为全球女性健康的重大威胁。这种缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达的亚型，占所有乳腺癌病例的10-20%，却以侵袭性强、易复发和预后差著称。当前临床治疗主要依赖化疗，但面临骨髓抑制和耐药性等挑战。虽然PARP抑制剂等新型疗法展现出潜力，其高昂成本和毒副作用仍限制广泛应用。这种治疗困境催生了对新靶点的迫切需求。

铁死亡(Ferroptosis)作为一种铁依赖性程序性细胞死亡方式，因其在肿瘤调控中的独特作用成为研究热点。研究表明，铁死亡抑制会促进TNBC进展，而激活该通路则可增强药物敏感性。这种双重调控特性使其成为极具潜力的治疗靶点。然而，如何精准靶向TNBC特异的铁死亡通路仍是一个未解难题。

针对这一科学问题，广西医科大学的研究团队开展了一项创新性研究。通过整合多学科方法，他们成功鉴定出可能通过调控铁死亡通路治疗TNBC的小分子化合物。这项发表在《Biocell》上的研究，为开发新型靶向药物提供了重要理论依据。

研究采用四大关键技术：1)从GEO数据库获取TNBC转录组数据(GSE38959和GSE65194)，结合FerrDb的铁死亡基因集进行生物信息学分析；2)运用网络药理学方法筛选潜在活性化合物；3)进行ADME(吸收、分布、代谢、排泄)特性预测评估药物适用性；4)采用分子对接和动力学模拟验证化合物与靶蛋白的结合特性。

【数据收集】研究团队从公共数据库获取TNBC患者样本的基因表达数据，并整合910个铁死亡相关基因构建分析框架。

【Identification of TNBC DEGs】差异表达分析鉴定出3,058个TNBC相关差异表达基因(DEGs)，其中1,733个上调，1,325个下调。基因集富集分析(GSEA)揭示了铁死亡通路的显著激活。

【Identification and analysis of DEGs】通过交叉分析获得140个TNBC-铁死亡相关基因，从中筛选出7个枢纽基因：KRAS、PKM、MAPK1、AR、AURKA、TFRC和ESR1。这些基因可能作为诊断标志物和治疗靶点。

【Discussion】深入探讨了MAPK1在铁死亡调控中的核心作用，其作为丝裂原活化蛋白激酶信号通路的关键成员，可能通过调节氧化应激反应影响TNBC细胞命运。

【Conclusions】最终确定DHEA、甘草次酸(glycyrrhetin)和紫草素(shikonin)三种天然化合物能有效靶向MAPK1，分子动力学模拟证实其具有稳定的结合构象。这些发现为开发新型铁死亡诱导剂提供了先导化合物。

这项研究的创新价值体现在三个方面：首先，建立了TNBC与铁死亡调控的基因关联图谱，发现7个关键靶点；其次，采用计算生物学方法加速了药物发现进程，从海量数据中高效筛选出活性化合物；最后，验证的天然产物具有成药性优势，为后续临床转化奠定基础。研究不仅为TNBC治疗提供了新思路，也为其他恶性肿瘤的铁死亡靶向治疗研究提供了方法学参考。