慢性阿托莫西汀加剧信号追踪大鼠的强迫性应对行为：背侧纹状体可塑性机制解析

研究人员针对冲动/强迫谱系障碍(ICSDs)的神经机制，通过大鼠模型探究了信号追踪(sign-tracking)行为与强迫性饮水(hyperdipsia)的关联。研究发现信号追踪大鼠更易发展出由背侧纹状体(aDLS)多巴胺依赖的强迫行为，而慢性阿托莫西汀(atomoxetine)治疗会通过改变伏隔核壳部(NAcS)转录组特征加剧该行为。该研究揭示了去甲肾上腺素能系统对强迫行为发展的双重调控作用，为临床用药提供重要启示。

　　

在精神疾病研究领域，冲动/强迫谱系障碍(ICSDs)患者常常表现出失控的应对行为，如强迫症患者的反复洗手或拔毛症患者的不可控拔毛。这些行为背后隐藏着怎样的神经机制？为何某些个体更容易发展出这类病态行为？剑桥大学的研究团队通过精妙的大鼠实验，为我们揭开了这一谜题的重要一角。

研究人员聚焦于程序性诱导多饮(SIP)这一经典行为模型，发现大鼠在间歇性食物奖励压力下会发展出不同等级的饮水行为：多数保持适度饮水，但部分个体表现出强迫性过度饮水(hyperdipsia)。这种强迫行为与人类ICSDs具有惊人的相似性——明明不需要却无法停止，甚至不惜消耗宝贵能量。更引人注目的是，具有信号追踪(sign-tracking)特质的大鼠表现出8倍于目标追踪(goal-tracking)个体的强迫倾向，暗示着Pavlovian条件反射倾向与强迫行为间的深层联系。

研究采用了两项纵向实验设计：首先通过自动塑形任务(autoshaping)区分信号追踪与目标追踪大鼠，随后进行18-21天的SIP训练；继而分别考察急性与慢性阿托莫西汀（一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）对已建立行为的影响。分子层面运用qPCR技术检测了包括前背外侧纹状体(aDLS)、伏隔核壳部(NAcS)等脑区的即刻早期基因(cFos、zif268)表达，并通过转录组网络分析揭示药物作用的神经机制。

实验1结果显示，信号追踪大鼠不仅更快习得SIP行为，而且在群体中表现出明显的强迫倾向。通过k-means聚类分析发现，信号追踪个体在强迫饮水组(HD)中的比例是目标追踪个体的8倍。更有趣的是，在表现出适度饮水的中间组(ILD)中，目标追踪行为与饮水量呈正相关，暗示这种特质可能促进适应性应对策略的形成。

实验2的突破性发现是，慢性阿托莫西汀治疗非但没有缓解，反而显著加剧了已建立的强迫饮水行为。这种"双刃剑"效应与先前报道的该药预防高冲动大鼠发展强迫行为的结果形成鲜明对比。分子机制研究表明，药物处理增加了aDLS和背内侧纹状体(pDMS)的cFos表达，同时降低aDLS的zif268水平，表明其对背侧纹状体可塑性的复杂调控。

转录组网络分析揭示了更精细的机制：在伏隔核壳部(NAcS)，强迫饮水大鼠表现出去甲肾上腺素受体(NArs)与即刻早期基因表达关联的解离，而慢性阿托莫西汀处理进一步破坏了这种关联，同时增强了多巴胺受体(DArs)与细胞活性标志物的耦合。这种从去甲肾上腺素能优势向多巴胺能优势的转变，可能是药物加剧强迫行为的关键。

这项发表在《Biological Psychiatry》的研究具有多重重要意义：首先，确立了信号追踪作为强迫行为易感性的新生物标志物；其次，揭示了去甲肾上腺素能调控在强迫行为不同阶段（发展与表达）的相反作用；最重要的是，为临床用药提供了警示——阿托莫西汀可能预防强迫行为发生，却会恶化已建立的强迫症状。这些发现不仅推进了我们对ICSDs神经机制的理解，也为开发更精准的治疗策略指明了方向。