综述：谷氨酸能调节对精神病患者脑功能影响的神经影像学研究系统综述

这篇综述系统评估了27项神经影像学研究，指出谷氨酸能调节剂（如NAC、D-丝氨酸）可通过1H-MRS降低前额叶谷氨酸浓度，经fMRI改善功能连接，经EEG恢复失匹配负波（MMN）和γ振荡，但临床疗效仍不稳定，强调未来需多模态影像验证靶点机制与精准给药策略。

　　

摘要

精神分裂症等精神障碍的病理机制与多巴胺和谷氨酸信号异常密切相关。现有治疗主要靶向多巴胺通路，对认知和阴性症状效果有限。本综述通过系统分析27项神经影像学研究（涉及841名受试者），探讨谷氨酸能药物对脑功能的影响，揭示其通过调节兴奋抑制平衡（E/I）潜在改善症状的神经机制。

背景

精神分裂症三大症状域（阳性、阴性、认知）中，谷氨酸系统尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能低下被认为是核心病理机制。动物模型和尸检研究显示，NMDAR功能不足可能导致前额叶皮层（PFC）、海马等脑区突触可塑性受损，进而引发γ振荡异常和功能网络失连接。尽管靶向谷氨酸通路的药物（如GlyT1抑制剂、D-丝氨酸）在临床前研究中表现优异，但III期试验屡屡失败，凸显对作用机制的理解不足。

方法

遵循PRISMA指南，检索截至2024年6月的Medline、Embase和PsycINFO数据库，纳入使用fMRI、EEG、¹H-MRS等技术评估谷氨酸调节剂对精神病患者脑功能影响的研究。通过乔安娜·布里格斯研究所（JBI）工具评估偏倚风险，采用叙述性综合法分析数据。

结果

神经影像学发现

• ¹H-MRS：肌氨酸（Sarcosine）显著降低额叶白质和海马Glx（谷氨酸+谷氨酰胺），N-乙酰半胱氨酸（NAC）减少前扣带回（ACC）谷氨酸浓度，但临床关联性不明确。
• fMRI：NMDAR调节剂（如D-环丝氨酸）可增强工作记忆任务中颞叶激活，而NAC降低默认模式网络（DMN）功能连接，提示网络功能部分正常化。
• EEG：直接NMDAR调节剂如美金刚（Memantine）显著改善失匹配负波（MMN）和40Hz听觉稳态响应（ASSR），间接调节剂如Iclepertin（GlyT1抑制剂）则效果微弱。

机制与临床脱节
尽管神经影像指标改善，仅少数研究（如D-丝氨酸）显示症状评分（PANSS阴性亚量表）与MMN振幅改善相关，多数干预未能转化为持久疗效。

讨论

当前证据支持谷氨酸能药物可调节脑化学和电生理活动，但疗效受限可能源于：

1. 异质性：患者亚型（如治疗抵抗型）的基线谷氨酸水平差异；
2. 剂量曲线：PF-03463275显示GlyT1占用率与疗效呈倒U型关系，提示需精准给药；
3. 时间窗：早期 psychosis 可能对NAC等调节剂更敏感，但相关研究仅1项。

未来方向

建议采用多中心设计，结合¹H-MRS-fMRI-EEG多模态指标，在早期阶段验证靶向干预策略，并探索性别、种族等调节因素。

结论

谷氨酸能调节剂可重塑脑功能网络，但需优化生物标志物指导的个体化治疗以实现临床转化。