综述：靶向KEAP1 Kelch结构域的肽类及小分子药物结构研究进展

这篇综述系统梳理了20年来112个KEAP1-Nrf2通路复合物晶体结构，揭示了Kelch结构域与肽类/小分子配体的关键相互作用模式（氢键、π-π堆积等），为设计靶向氧化应激（OS）相关疾病（如阿尔茨海默病、癌症等）的新型抑制剂提供了结构生物学依据。

　　

Structural insights for peptide and small molecules based drug discovery targeting the KEAP1 Kelch domain

Abstract
KEAP1-Nrf2通路在维持细胞氧化还原平衡中发挥核心作用，其异常调控与阿尔茨海默病、帕金森病、癌症等多种疾病密切相关。通过X射线晶体学解析的112个KEAP1复合物结构显示，Kelch结构域的六叶β-螺旋桨（βp）通过精氨酸-丝氨酸极性网络和疏水斑块结合Nrf2的ETGE/DLG基序。萘、异喹啉等小分子通过氢键、阳离子-π等相互作用阻断该结合，为靶向药物开发提供新思路。

Introduction
KEAP1作为Cullin3泛素连接酶适配体，通过Kelch结构域（KR1-KR6重复序列）捕获Nrf2并促使其降解。氧化应激时，KEAP1构象变化导致Nrf2入核激活抗氧化基因（如HO-1、NQO1）。该通路异常与神经退行性疾病中tau蛋白聚集、癌症化疗耐药等过程直接相关。

Peptides binding with the KEAP1 Kelch domain
16-mer Nrf2肽（2FLU结构）通过Glu79与Arg483/Ser508形成关键氢键，其β-转角构象使结合亲和力达20 nM。突变实验证实Arg415作为"分子锚点"，而Tyr572/Phe577芳香 triad构成疏水核心。

Naphthalene-based small molecules
2013年发现的萘类化合物（如5LJX结构）占据P1-P5亚口袋，其羧基与Arg483盐桥作用使IC₅₀达0.4 μM。四氢异喹啉（THIQ）衍生物通过π-π堆积与Tyr334结合，生物膜穿透性提高3倍。

Discussions
比较分析显示：1）P1/P2亚口袋偏好酸性基团；2）P5区域疏水相互作用决定选择性；3）噻唑烷二酮类可模拟ETGE构象。当前挑战在于平衡抑制效力与血脑屏障穿透性。

Conclusions
结构生物学驱动下的Kelch域抑制剂设计已取得显著进展，但需解决过度激活Nrf2可能导致的促癌风险。未来或可通过变构调节等策略开发更安全的靶向药物。