外周大麻素受体靶向吲唑类部分激动剂的发现及其结构-活性关系研究

研究人员针对外周大麻素受体(CBRs)部分激动剂开发不足的问题，通过结构改造将吲唑类全激动剂转化为外周选择性部分激动剂，获得化合物45（hCB1 EC50~150 nM，hCB2 EC50~35 nM），其低中枢渗透性（<10%）和长半衰期（~7.3 h）为炎症、胃肠疾病和疼痛治疗提供了新策略。

　　

大麻素受体(CBRs)作为治疗靶点在炎症、疼痛等领域备受关注，但现有药物如Δ⁹-THC存在中枢副作用，而全激动剂易产生耐受性。如何开发兼具外周选择性和适度激活效能的化合物成为关键科学问题。国外研究团队通过结构优化，成功将吲唑类全激动剂改造成具有临床应用潜力的外周部分激动剂。

研究采用基于受体结构的理性设计策略，结合分子对接技术分析hCB1/hCB2结合口袋特征。通过系统构效关系(SAR)研究，团队合成并筛选了系列吲唑衍生物，使用放射性配体结合实验测定结合亲和力，基于cAMP检测评估功能活性（EC₅₀和E_max）。小鼠药代动力学实验评估了化合物45的血浆半衰期和脑渗透率。

【Compound design and synthesis】
通过分析hCB1/hCB2晶体结构，发现R₁疏水基团和R₂极性基团分别作用于不同通道。化合物45通过优化酰胺连接链实现部分激动（hCB1 E_max~32%，hCB2~17%），其EC₅₀值显示对hCB2更高选择性。

【Summary and conclusions】
相比中枢渗透性部分激动剂BAY 59-3074（化合物1），化合物45展现出更优的外周选择性（脑渗透<10%）和药代特性（半衰期7.3 h）。该研究首次建立了吲唑类CBRs部分激动剂的系统SAR模型。

【Experimental】
采用NMR（300/400 MHz）、LC/MS等多技术联用确证结构，功能实验使用表达hCB1/hCB2的HEK293细胞系，药代研究采用CD-1小鼠模型。

该研究突破性地解决了外周CBRs部分激动剂设计的三大难题：通过精确调控E_max值（20-50%）避免耐受性；利用极性基团限制中枢渗透；保持纳摩尔级效力。化合物45的独特药理特征（延迟耐受、无精神副作用）为慢性炎症性疾病提供了更安全的治疗选择，相关SAR规律对GPCR（G蛋白偶联受体）靶向药物开发具有普适性指导意义。论文发表于《Bioorganic》期刊，通讯作者George Amato等研究者强调，这种"适度激活+外周限制"双轨策略可能成为CBRs药物开发的新范式。