靶向CD1d-NKT-Treg轴的新型脂质体RGI-2001显著降低异基因造血干细胞移植后急性GVHD发生率

研究人员针对异基因造血干细胞移植(HCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的防治难题，开展了一项评估脂质体糖蛋白RGI-2001联合标准预防方案安全性和有效性的多中心IIb期临床试验。该研究证实RGI-2001通过激活iNKT细胞和调节性T细胞(Tregs)，使II-IV级aGVHD发生率降至24.9%，180天无aGVHD生存率显著提高至70.8%，为免疫调节治疗提供了新策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤的治疗领域，异基因造血干细胞移植(allogeneic HCT)是重要的根治手段，但移植物抗宿主病(GVHD)这一"双刃剑"效应始终困扰着临床工作者。尽管现有免疫抑制剂方案不断优化，接受清髓性预处理的患者仍有30-60%会发生II-IV级急性GVHD，其中重度病例死亡率高达50%。更棘手的是，强效免疫抑制会削弱移植物抗白血病效应(GVL)，增加感染和复发风险。这种临床困境促使科学家寻找既能保留GVL、又能精准调控免疫平衡的新策略。

研究人员将目光投向先天免疫与适应性免疫的"桥梁"——不变自然杀伤T细胞(iNKT)和调节性T细胞(Tregs)。既往研究显示，iNKT通过分泌Th2型细胞因子抑制过度免疫反应，而Tregs则是维持免疫耐受的关键调节者。基于此，研究人员设计开发了RGI-2001——一种能特异性结合抗原呈递细胞表面CD1d受体的脂质体糖蛋白复合物，理论上可通过"双通路"激活iNKT-Treg轴，重建移植后的免疫稳态。

这项发表在《Biotechnology Reports》的开放标签、单臂、多中心IIb期试验，纳入49例接受清髓性allo-HCT的血液肿瘤患者。治疗方案创新性地在标准预防方案(他克莫司+甲氨蝶呤)基础上，从移植当天(Day 0)开始每周静脉输注100 μg/kg RGI-2001，共6剂。研究采用国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)注册数据作为历史对照，主要终点设定为移植后100天内II-IV级aGVHD发生率。

关键技术方法包括：1)采用流式细胞术动态监测iNKT和Treg细胞亚群变化；2)参照NIH共识标准进行GVHD分级；3)通过竞争风险模型分析aGVHD累积发生率；4)利用CIBMTR数据库匹配对照组(匹配因素包括年龄、疾病风险指数、供体类型等)。

安全性与耐受性
研究显示RGI-2001联合方案耐受性良好，未发生严重输注反应。16例(32.7%)出现≥3级治疗相关不良事件，主要包括食欲减退、白细胞减少、血小板减少和口腔炎，均为清髓性HCT常见并发症谱。值得注意的是，未观察到预期外的免疫相关毒性，提示该药物对GVL效应可能无显著干扰。

临床疗效
移植后100天，II-IV级和III-IV级aGVHD的估计发生率分别为24.9%和4.1%，显著优于历史对照。里程碑式分析显示，RGI-2001组180天无II-IV级aGVHD生存率达70.8%，较对照组的50.7%提升20个百分点(调整后HR=0.45,95%CI 0.30-0.68)。这种保护作用在各亚组中表现一致，且未增加复发风险(1年复发率18.4% vs 对照22.1%)。

免疫学机制
系列免疫监测显示，用药后外周血iNKT细胞比例持续升高，在第28天达到峰值(较基线增加3.2倍)。同时，具有免疫抑制功能的CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺ Tregs群体也显著扩增，这种变化与aGVHD低发生率呈正相关。分子水平分析证实，RGI-2001可诱导IL-4、IL-10等抗炎因子分泌，同时抑制TNF-α、IFN-γ等促炎因子产生。

这项研究开创性地证实，靶向CD1d-NKT-Treg轴的免疫调节策略可安全有效地预防aGVHD。其重要意义在于：1)首次在人体验证RGI-2001通过"双细胞靶点"发挥协同作用；2)建立aGVHD预防的新标准——在传统钙调磷酸酶抑制剂基础上加用精准免疫调节剂；3)为保留GVL效应提供新思路，突破当前免疫抑制治疗的瓶颈。未来需要III期随机对照试验进一步验证，并探索在非清髓移植、半相合移植等高风险场景中的应用价值。