综述：BACE1作为早期生物标志物及其与阿尔茨海默病风险因素的相关性

这篇综述深入探讨了β-分泌酶BACE1作为阿尔茨海默病（AD）早期生物标志物的潜力，系统总结了其与糖尿病、睡眠障碍、癫痫等风险因素的分子关联，并提出了基于BACE1抑制剂的精准预防策略。文章特别强调在临床前阶段通过血浆/脑脊液BACE1检测结合加速长时程遗忘（ALF）评估实现早期干预的重要性，为优化BACE1抑制剂临床试验设计提供了新思路。

　　

β-分泌酶BACE1：打开阿尔茨海默病预防之门的钥匙

1. 引言

作为生成β-淀粉样蛋白（Aβ）的关键限速酶，BACE1在阿尔茨海默病（AD）病理进程中扮演着双重角色。尽管针对症状期患者的BACE1抑制剂临床试验因认知恶化等副作用相继失败，但新证据表明该靶点在临床前阶段具有独特价值。脑脊液和血液中BACE1水平升高不仅见于轻度认知障碍（MCI）和AD患者，在尚未出现症状的高风险人群中同样可检测到异常，这使其成为追踪AD病理起始的"分子哨兵"。

2. 既往BACE1抑制剂临床试验的教训

Verubecestat、Lanabecestat等5种进入II/III期临床的BACE1抑制剂均因疗效不足或安全性问题折戟。关键教训在于：70%以上的强效抑制会干扰SEZ6、CHL1等生理底物的加工，而症状期患者Aβ沉积已近平台期。值得注意的是，冰岛APP A673T突变仅降低28%Aβ却展现出显著保护效应，提示25-50%的适度抑制可能更适合临床前干预。

3. 新一代BACE1干预策略的挑战

3.1 BACE1与BACE2的选择性困境
现有抑制剂对BACE2的交叉抑制（≤3倍选择性）可能抵消治疗收益。动物实验显示，选择性抑制剂（如GRL-8234）在50%抑制剂量下可改善5XFAD小鼠的ALF症状，而过度抑制会导致树突棘密度降低等突触异常。

3.2 生物标志物体系的革新
血浆sSEZ6（监测BACE1底物加工）和sVEGFR3（反映BACE2抑制）等新型标志物可优化给药方案。特别值得注意的是，Aβ₃₄/Aβ₄₂比值可能揭示BACE1介导的Aβ清除效率下降这一既往被忽视的机制。

3.3 ALF：临床前认知评估的利器
与传统20-60分钟延迟记忆测试不同，持续数天至数月的ALF评估能更敏感地捕捉ApoE ε4携带者和家族性AD（FAD）患者的细微认知变化。在5XFAD小鼠中，ALF异常早于海马记忆缺陷出现，且可被BACE1抑制剂逆转。

4. 风险因素与BACE1的共舞

4.1 糖尿病/肥胖的代谢危机
STZ诱导的糖尿病模型显示，胰岛素信号缺陷通过PERK-eIF2α通路激活BACE1翻译，而瘦素抵抗则通过SIRT1去乙酰化障碍促进BACE1转录。ZDF大鼠中，β-CTF引发的Rab5阳性内体异常扩大成为连接代谢紊乱与Aβ生成的关键节点。

4.2 睡眠障碍的恶性循环
睡眠剥夺通过增加BACE1反义RNA稳定性上调其表达，而下丘脑分泌的食欲素（orexin）不仅能破坏昼夜节律，还可直接激活C/EBPβ-BACE1转录轴。APP/PS1小鼠中，睡眠碎片化特别加剧了ApoE ε4依赖的斑块周围BACE1⁺营养不良神经突增生。

4.3 癫痫发作的连锁反应
在红藻氨酸（KA）诱导的癫痫模型中，BACE1在病灶对侧海马的异常升高可持续8周。3xTg-AD小鼠癫痫发作后，苔藓纤维出芽终末呈现强烈的BACE1免疫活性，提示突触重组与β-淀粉样变性存在空间耦合。

4.4 脑血管疾病的缺氧陷阱
双颈动脉结扎（2VO）导致的慢性低灌注通过miR-195/PPARγ/HIF-1α三重机制上调BACE1。值得注意的是，血管内皮特异性BACE1过表达（VE-BACE1）小鼠表现出脑血流（CBF）下降和紧密连接蛋白occludin的异常降解，这为高血压与AD的关联提供了新解释。

5. 保护因素的调控智慧

跑步训练通过恢复SIRT1-PGC-1α-PPARγ信号轴抑制BACE1转录，而环境富集则通过DNA甲基化修饰维持BACE1启动子沉默状态。在维生素D缺乏的APP/PS1小鼠中，抗氧化能力下降与BACE1升高呈显著负相关，补充维生素D可使海马Aβ寡聚体减少40%以上。

6. 结论与展望

建立"BACE1生物标志物-ALF认知评估-适度抑制"的三联体系，可能是突破当前AD预防困局的关键。未来需重点开发：①高选择性（>50倍）BACE1抑制剂；②标准化血浆BACE1活性检测方案；③整合Aβ-PET与脑血管功能的多模态早期筛查策略。这种精准医学路径有望在Aβ沉积达到不可逆阈值前实现有效干预。