综述：乳腺癌免疫检查点抑制剂应答和耐药的生物标志物

这篇综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）在乳腺癌（BC）治疗中的生物标志物研究进展，重点探讨了PD-L1免疫组化（IHC）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、肿瘤突变负荷（TMB）等预测指标在不同亚型（TNBC/luminal/HER2+）中的应用差异，并展望了基因表达谱（GEP）和T细胞受体（TCR）组库等新兴检测技术的临床转化潜力。

　　

免疫检查点抑制剂（ICIs）的革命性突破

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点，已在多种癌症治疗中取得突破。尽管乳腺癌曾被认为免疫原性较低，但研究发现三阴性乳腺癌（TNBC）具有较高的新抗原负荷和免疫浸润，使其成为ICIs治疗的主要获益群体。

PD-L1与TILs：经典生物标志物的局限与机遇

目前PD-L1免疫组化（IHC）是转移性TNBC的标准生物标志物，但不同检测方法（如22C3 CPS≥10与SP142 IC≥1%）存在显著差异。值得注意的是，在早期TNBC中，PD-L1预测价值有限，而肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）展现出更强的预后价值——GeparNuevo试验显示，sTILs≥30%的患者病理完全缓解（pCR）率显著提高。

新兴生物标志物：从基因组到微环境

肿瘤突变负荷（TMB）≥10 mut/Mb虽获泛癌种批准，但在乳腺癌中应答率仅14-21%。同源重组缺陷（HRD）相关肿瘤（如BRCA2突变）可能对ICIs更敏感。基因表达分析揭示了关键信号通路：
• 干扰素相关基因（HLA-A、STAT1等）与pCR显著相关
• DetermaIO^TM等27基因模型在预测ICI疗效方面优于PD-L1
• CD8⁺组织驻留记忆T细胞（T_RM）与更好预后相关

亚型特异性突破：超越TNBC的探索

在luminal亚型中，ER表达≤50%和PR≤10%的肿瘤显示出更高的ICI响应率。CheckMate 7FL试验证实，PD-L1 CPS≥3或sTILs>5%的患者pCR率提升显著（53% vs 25.8%）。HER2⁺乳腺癌虽然免疫浸润丰富，但现有ICI临床证据仍有限，ASTEFANIA试验正在探索辅助治疗新方案。

未来方向：精准医学的多维整合

当前挑战在于如何整合多种生物标志物：

1. 早期TNBC中TILs指导治疗降级（如BELLINI试验显示TILs≥50%患者单用ICI可达pCR）
2. 液态活检技术（如TCR组库动态监测）可能突破组织取样限制
3. 空间转录组等新技术可解析免疫微环境异质性

这些进展将推动乳腺癌免疫治疗进入"生物标志物驱动"的精准时代，最终实现"给合适的患者，在合适的时机，用合适的组合"的治疗愿景。