高脂饮食驱动的术后结肠癌复发依赖于脱氧胆酸遗传易感性

术后结直肠癌复发是临床治愈的主要障碍，高脂饮食(HFD)虽被确认为复发风险因素，但其分子机制尚不明确。芝加哥大学研究人员通过构建模拟术后肿瘤形成的小鼠模型，首次揭示HFD的促瘤效应严格依赖于原发肿瘤细胞的APC驱动突变背景，发现脱氧胆酸(DCA)仅在APC突变型类器官(AKPT)中显著促进复发，并通过mRNA-tRNA联合测序解析了DCA通过调控密码子解码促进增殖基因翻译的分子机制，为CRC复发防治提供了新靶点。

　　

结直肠癌术后复发如同挥之不去的阴影，即使成功切除原发灶，仍有30%患者会在5年内面临复发转移的致命威胁。令人困惑的是，尽管筛查和治疗手段不断进步，这一复发率二十年来却始终居高不下。高脂饮食作为明确的危险因素，其促复发机制却始终蒙着神秘面纱——为什么同样的饮食，有的患者安然无恙，有的却快速复发？这个关乎数十万患者生存的关键问题，亟待科学家们破解。

芝加哥大学（University of Chicago）的研究团队独辟蹊径，将目光投向肿瘤基因型与饮食的交互作用。他们发现高脂饮食的"促复发魔力"竟与肿瘤的"血统"密切相关：携带APC驱动突变（结直肠癌经典腺瘤-癌变途径的关键基因）的肿瘤细胞在富含脂肪的饮食环境下如鱼得水，而KRAS驱动的锯齿状途径肿瘤却对饮食变化无动于衷。这种天壤之别的背后，一种名为脱氧胆酸(DCA)的胆汁酸扮演着"基因特工"的角色——它选择性地激活APC突变型肿瘤细胞的增殖程序，却对KRAS突变型细胞"视而不见"。

研究人员采用多组学联合作战策略：首先建立模拟人类结直肠手术的小鼠模型，分别用高脂饮食(HFD)和标准饮食(SD)喂养；随后植入两种基因型类器官——APC驱动的AKPT（模拟经典途径CMS4亚型）和KRAS驱动的KPN（模拟锯齿状途径CMS4亚型）；通过活体成像、组织病理分析追踪复发动态；最后运用mRNA-seq和tRNA-seq技术，结合tRNA修饰组学和氨酰化分析，绘制DCA作用的分子图谱。

Both AKPT and KPN organoids form postoperative local tumors and distal metastasis
实验显示，虽然两种类器官均能形成术后肿瘤，但HFD仅使AKPT组复发率提升3倍，对KPN组无影响。质谱分析揭示HFD显著提升肠道DCA浓度，且AKPT类器官对DCA的增殖响应强度是KPN的7倍。

Discussion
深度机制解析发现，DCA在APC突变背景下激活独特翻译调控程序：通过增加特定tRNA（如tRNA^Gly_GCC）的修饰水平和氨酰化效率，优先解码CCU/GCC等增殖相关基因密码子，形成"翻译偏倚"。这种精妙的基因-饮食互作模式，解释了为何相同饮食会导致不同患者的迥异结局。

这项发表于《Cancer Treatment Reviews》的研究首次绘制了"饮食-胆汁酸-肿瘤基因型"的三维互作网络，不仅为术后复发风险预测提供了分子分型依据，更开辟了通过调控tRNA修饰干预复发的新思路。对于占CRC 80%的APC突变型患者，控制DCA水平或阻断其下游翻译调控通路，可能成为预防复发的精准策略。而KRAS突变型患者则提示需要寻找其他复发驱动因素。这种"因基因施食"的理念，或将改写结直肠癌术后管理指南。